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Medizin

DPP-4-Inhibitoren: Antidiabetika können bullöses Pemphigoid triggern

Freitag, 10. August 2018

/pedphoto36pm, stockadobecom

Haifa, Yokohama, Marseille, Oulu/Finnland – In den letzen Jahren wurde in derma­tologischen Fachzeitschriften immer wieder über Patienten berichtet, die unter der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren an einem bullösen Pemphigoid erkrankten. 4 Studien aus den letzten Monaten untermauern jetzt den Verdacht.

Das bullöse Pemphigoid gehört zu den Autoimmunerkrankungen. Auslöser sind Antikörper, die gegen Bestandteile der Desmosomen gerichtet sind, mit denen die Epidermis in der Dermis verankert ist. Die Folge ist eine blasenförmige Ablösung der Haut. Die Erkrankung verläuft in Schüben, sie kann harmlos verlaufen, bei älteren Menschen mit Abwehrschwäche jedoch auch tödlich enden.

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Die Erkrankung ist in den letzten Jahrzehnten deutlich häufiger geworden, ohne dass der Grund dafür bekannt ist. Bekannt ist, dass bestimmte Medikamente die Erkrankung triggern können. Dazu gehören das Diuretikum Furosemid, einige nichtsteroidale Antirheumatika, einige Antibiotika und vielleicht auch DPP-4-Inhibitoren.

DPP-4-Inhibitoren hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) und verstärken dadurch die Wirkung von körpereigenen Inkretinhormonen, die nach den Mahlzeiten die Freisetzung von Insulin aus den Betazellen des Pankreas fördern und dadurch den Blutzuckerspiegel senken. Da DPP-4-Inhibitoren oral verfügbar sind, werden sie häufig zur Behandlung des Typ-2-Diabetes eingesetzt, wenn Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt.

Khalaf Kridin vom Rambam Health Care Campus in Haifa, einem Behandlungszentrum in Israel, ist aufgefallen, dass 36 von 82 Diabetikern (44 %), die wegen eines bullösen Pemphigoids in Behandlung waren, mit einem DPP-4-Inhibitor behandelt wurden. In einer altersgleichen Kontrollgruppe von Diabetikern, die wegen anderer Erkrankungen behandelt wurden und nicht an einem bullösen Pemphigoid litten, waren es nur 71 von 328 Patienten (21,6 %).

Kridin ermittelt in JAMA Dermatology (2018; doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352) eine adjustierte Odds Ratio von 3,2, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,9 bis 5,4 statistisch signifikant war. Am stärksten waren die Assoziationen mit Vildagliptin (Odds Ratio 10,7 [5,1–22,4]) und Linagliptin (Odds Ratio 6,7 [2,2–19,7]). Für Sitagliptin war keine Assoziation erkennbar (und für Metformin als Kontrolle ebenfalls nicht).

Männer waren stärker betroffen als Frauen und Patienten unter 70 Jahren erkrankten häufiger als ältere. Die Erkrankung verlief bei den Patienten, die DPP-4-Inhibitoren erhalten hatten, häufiger mit Beteiligung der Schleimhäute und die Eosinophilen­zahlen waren insgesamt niedriger als bei Patienten mit Pemphigoid, die keine DPP-4-Inhibitoren eingenommen hatten.

Der stärkste Hinweis für eine Kausalität war jedoch, dass es bei 15 von 19 Patienten nach dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors zu einer Besserung kam (bei 6 ohne und bei 9 mit minimaler Begleitbehandlung). Kridin rät aufgrund seiner Erfahrungen, DPP-4-Inhibitoren bei Patienten mit Pemphigus sofort abzusetzen.

Auch in der japanischen Datenbank JADER, die Spontanmeldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sammelt, ist es zu einer Häufung von Erkrankungen mit dem bullösen Pemphigoid bei Patienten gekommen, die mit DPP-4-Inhibitoren behandelt wurden. Von 546 Patienten mit bullösem Pemphigoid waren 392 mit einem DPP-4-Inhibitor behandelt worden. Masanori Arai von der Universität in Yokohama Stadt ermittelt in Diabetes Care (2018; doi: 10.2337/dc18-0210) Odds Ratios von 2,67 für Linagliptin, 5,52 für Teneligliptin und 12,09 für Vildagliptin. Für andere DPP-4-Inhibitoren wie Sitagliptin, Saxagliptin oder Alogliptin war keine Assoziation nachweisbar.

Michael Benzaquen vom Hôpital Nord in Marseille zieht im Journal of the American Academy of Dermatology (JAAD 2018; 78: 1090–1096) ebenfalls einen Zusammen­hang zwischen der Dermatose und der Verordnung von DPP-4-Inhibitoren. Am deutlichsten war die Assoziation erneut mit Vildagliptin (Odds Ratio 3,57; 1,07–11,84). Auch bei den Patienten aus Frankreich und der Schweiz heilten die Läsionen nach dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors fast immer ab.

Schließlich berichtet ein Team um Kaisa Tasanen von der Universität Oulu in Finnland im Journal of Investigative Dermatology (2018; 138: 1659–1661), dass Anwender von DPP-4-Inhibitoren 2,2-fach häufiger als andere an einem bullösen Pemphigoid erkranken. Auch hier war die Assoziation zu Vildagliptin (Odds Ratio 10,4) am stärksten.

Die Patienten in Deutschland könnten übrigens verschont geblieben sein. Vildagliptin und Linagliptin gehören zu den DPP-4-Inhibitoren, die sich aus wirtschaftlichen Gründen beziehungsweise wegen der fehlenden Erstattungsfähigkeit in Deutschland nicht am Markt halten konnten. Die Hersteller haben den Verkauf mittlerweile eingestellt. Teneligliptin ist in Europa nicht zugelassen. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #93878
stapff
am Montag, 13. August 2018, 17:01

Elektronische Gesundheitsdaten können dies bestätigen

Es ist immer etwas problematisch, von einer aufgetretenen Nebenwirkung zurückschauend auf ein veratnwortliches Medikament zu schließen. Insofern hat die finnische Studie das robustere Design.
Wir haben daraufhin elektronische Gesundheitsdaten der letzten 10 Jahre von 38 Millionen Patienten in den USA untersucht (TriNetX). Unter 205317 Patienten, die einen DPP4 Hemmer einnahmen, fanden sich 163 Fälle eines bullösen Pemphigoids. In einer Vergleichskohorte mit anderen oralen Antidiabetika, aber ohne DPP4, waren dies 344 von 880522. Das Fünfjahresrisiko ergab sich zu 0.08% (DPP4) versus 0.04% (andere), was einem Risk Ratio von 2,0 (95% CI: 1,7 - 2,4) entspricht und die Ergebnisse des finnischen Registers gut bestätigt.
LNS

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