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Medizin

Krebsmedikament könnte akutes Leberversagen nach Paracetamol­überdosis verhindern

Montag, 20. August 2018

/dpa

Edinburgh – Eine Paracetamolvergiftung löst in der Leber Mechanismen einer plötzlichen Zellalterung aus, die die Regenerationsfähigkeit des zentralen Stoffwechselorgans untergraben. Die in Science Translational Medicine (2018; 10: eaan1230) beschriebenen Pathomechanismen eröffnen die Möglichkeit, das akute Leberversagen mit Wirkstoffen zu verhindern, die derzeit zur Krebstherapie entwickelt werden.

Normalerweise erholt sich die Leber nach einer akuten Schädigung. Die legendäre (Stichwort: Prometheus) Fähigkeit der Hepatozyten zur Regeneration versagt jedoch bei einer Paracetamolvergiftung. Wenn die betroffenen Patienten nicht binnen weniger Stunden mit N-Acetylcystein behandelt werden, kommt es (ohne rasche Transplantation) zum tödlichen Leberversagen. In Großbritannien, wo medikamentöse Suizide häufig sind, sterben jedes Jahr 200 Menschen an einer Paracetamolüberdosis, in den USA sollen es jährlich über 2.000 sein.

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Thomas Bird vom Wellcome Trust von der Universität Edinburgh und Mitarbeiter haben jetzt herausgefunden, dass das ungewöhnlich rasche Absterben der Leberzellen nach einer Paracetamolüberdosis nicht nur eine Folge der Toxizität des Schmerzmittels ist. Es kommt zusätzlich zu einer Reaktion der Zellen, die den Vorgängen bei normalen Alterungsvorgängen ähnelt. Diese Seneszenz ist im Grunde genommen ein Schutz­mechanismus, bei dem das Protein p21 von zentraler Bedeutung ist: p21 wird bei Schädigungen der DNA aktiviert. Es stoppt die Zellteilungen und verhindert dadurch, dass funktionsuntüchtige Zellen gebildet werden oder schlimmer noch ein Krebswachstum angestoßen wird.

Die Forscher fanden in Experimenten an Mäusen heraus, dass p21 auch nach einer Paracetamolvergiftung aktiviert wird. Diese Aktivierung betrifft nicht nur die geschädigten, sondern auch benachbarte Zellen. Dies behindert die Regeneration der Leber nach einer Paracetamolvergiftung und trägt zur Nekrose des Organs bei.

Eine weitere Beobachtung war, dass die Ausbreitung der Seneszenz von Makrophagen orchestriert wird, die vermehrt das Zytokin TGFbeta bilden. Dies könnte neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen. Denn TGFbeta-Inhibitoren werden derzeit zur Behandlung von Krebserkrankungen klinisch untersucht.

Die Forscher können zeigen, dass TGFbeta-Inhibitoren die Leberschädigung nach einer Paracetamol-Vergiftung verhindern. Die Therapie war auch dann noch erfolgreich, wenn sie 12 Stunden nach der Vergiftung erfolgte. N-Acetylcystein muss bei Mäusen innerhalb von 4 Stunden verabreicht werden.

Ob die TGFbeta-Inhibitoren auch beim Menschen den Tod durch eine Paracetamol­vergiftung verhindern könnten, ist nicht bekannt. Klinische Studie sind offenbar noch nicht geplant. © rme/aerzteblatt.de

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