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Medizin

Gentherapie könnte autosomal dominante Retinitis pigmentosa lindern

Dienstag, 21. August 2018

/max dallocco, stockadobecom

Philadelphia – US-Forscher haben eine Gentherapie entwickelt, die auf alle Formen der autosomal dominanten Retinitis pigmentosa anwendbar wäre. Die in den Proceedings of the National Academy of Sciences (2018; doi: 10.1073/pnas.1805055115) vorgestellte Therapie besteht zunächst aus der Zerstörung eines toxischen Gens, das dann durch eine intakte Kopie ersetzt wird.

Die Retinitis pigmentosa wird häufig durch Mutationen im Rhodopsin-Gen ausgelöst. Viele der mehr als 150 bekannten Mutationen sind „toxisch“. Sie führen nicht nur zum Funktionsverlust des Rhodopsin-Proteins, das in der Membran der Stäbchen dem Sensormolekül Retinal den nötigen Halt gibt. Mit der Zeit kommt es auch zum Untergang der Stäbchen. Die Sehfähigkeit geht deshalb allmählich verloren, obwohl das 2. Allel des Gens intakt ist und in der Lage wäre, ein funktionelles Rhodopsin herzustellen.

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Eine solche autosomal-dominante Erkrankung lässt sich nur schwer durch eine Gentherapie behandeln. Es reicht nicht aus, eine intakte Version des Gens in die Zellen zu schleusen. Es muss auch eine Möglichkeit gefunden werden, die Produktion des „toxischen“ Proteins zu verhindern. Dies ist heute mit einer sogenannten shRNA (für short-hairpin RNA) möglich. Mit diesen Molekülen lässt sich die Boten-RNA bestimmter Gene gezielt zerstören. 

Die Behandlung mit einer shRNA würde jedoch die Stäbchen aller Rhodopsin-Proteine berauben, was ebenfalls zur Erblindung (oder zumindest zur Nachtblindheit, sollten die Zapfen für das Farbsehen erhalten bleiben) führen würde. Eine erfolgreiche Gentherapie muss deshalb neben der shRNA noch einen Ersatz für das fehlende Rhodopsin-Gen in die Zelle transportieren. 

Eine solche Behandlung hat jetzt ein Team um William Beltran vom Scheie Eye Institute in Pennsylvania entwickelt. Den Forschern gelang es bei Hunden, durch subretinale Injektion von shRNA 820 – wie bei der Gentherapie üblich in ein Adenovirus verpackt – die Produktion des „toxischen“ Rhodopsin-Proteins um 98 bis 99 % zu senken. Mit dem gleichen Virus wurde die Erbinformation für eine intakte Version des Rhodopsin-Gens in die Stäbchen transportiert.

Damit das neue Gen nicht sofort von shRNA 820 abgebaut wird, hatten die Forscher an der Stelle, an der die shRNA 820 angreifen würde, 4 Nukleotide ausgewechselt. Die Bindungsstelle von shRNA 820 war so gewählt worden, dass es die Funktion des Rhodopsin-Proteins nicht beeinträchtigt.

Bei den Hunden setzte nach der Gentherapie die Rhodopsin-Produktion wieder ein. Die Forscher konnte mittels eines Elektroretinogramms nachweisen, dass die Lichtimpulse in Nervensignale umgesetzt wurden.

Der Vorteil der Therapie besteht darin, dass sie bei allen etwa 150 bekannten (und wohl auch bei den unbekannten) Mutationen funktioniert. Dies würde die Therapie enorm erleichtern. Sie könnte ohne eine genaue genetische Diagnose durchgeführt werden und die Behandlung wäre für alle Patienten identisch. 

Klinische Studien sind noch nicht geplant. Die Forscher wollen in den nächsten 1 bis 2 Jahren zunächst weitere präklinische Studien zur Sicherheit und Effektivität durchführen, bevor sie die Behandlung beim Menschen wagen. © rme/aerzteblatt.de

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