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Medizin

Neuer Ansatz zur Behandlung von triple-negativen Mammakarzinomen

Donnerstag, 23. August 2018

/dpa

Jena – Ein Protein namens „TRPS1“ kommt in Zellen des triple-negativen Mamma­karzinoms vermehrt vor. Wird TRPS1 herunterreguliert, dann sinkt das Tumorwachstum und die Überlebenschancen steigen. Das berichten Forscher vom Leibniz-Institut für Alternsforschung (FLI) in Jena in der Fachzeitschrift Nature Communications (2018; doi: 10.1038/s41467-018-05370-7). 

Ein Mammakarzinom gilt als triple-negativ, wenn es keinen Östrogenrezeptor, keinen Progesteronrezeptor und keinen humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezepor 2 exprimiert. Da wichtige Rezeptoren als Angriffspunkte für Therapien fehlen, kann dieser Tumor bisher schlecht behandelt werden. Die Prognosen für den Erkrankungs­verlauf sind ungünstig. Unter den jährlichen Neudiagnosen macht dieser Subtyp circa 10–15 % aller Mammakarzinome aus.

Die Forscher konzentrierten sich bei ihrer Arbeit zunächst auf das YAP-Protein. YAP agiert als Koaktivator und steuert das Auslesen von bestimmten Genen von der DNA zur Boten-RNA. Auf diese Weise ist YAP für das Gewebewachstum und die Organgröße mitverantwortlich. In Studien wurde bisher vor allem die krebsfördernde Rolle des YAP-Proteins festgestellt, die zu einer unkontrollierten Zellteilung führt.

Es gibt laut den Forschern allerdings auch Tumorarten, wie beim Brust- oder Darmkrebs, wo eine erhöhte YAP-Aktivität überraschenderweise die Überlebens­chancen von Krebspatienten erhöht. „Warum die Aktivität des YAP-Proteins variiert und in bestimmten Geweben und Tumorarten verringert ist beziehungsweise welche Mechanismen diesem Phänomen zugrunde liegen, war bisher nicht bekannt“, berichtete die Arbeitsgruppe. 

Die Forscher um Björn von Eyss, Juniorgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alterns­forschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena, haben zusammen mit Kollegen vom Francis Crick Institute in London und der Universität Würzburg untersucht, wie die Aktivität des YAP-Proteins beim Brustkrebs gesteuert wird.

„Wir führten ein genomweites CRISPR-Screening durch, um neue Regulatoren der YAP-Aktivität identifizieren zu können“, erklärte Dana Elster, Doktorandin in der Forschungs­gruppe. Mit dieser Methode konnten sie das Protein TRPS1 (Trichorhinophalangeal Syndrome 1) identifizieren. Beim YAP-abhängigen Ablesen der Gene fungiert es als Repressor und unterdrückt die Expression vieler YAP-Zielgene in den Brustkrebszellen.

„Das TRPS1 setzt sich quasi auf bestimmte Bereiche der DNA, die eigentlich durch das Protein YAP reguliert werden und blockiert somit das Ablesen der DNA“, erläuterte Björn von Eyss die Forschungsergebnisse. YAP-abhängige Funktionen, wie die Transkriptions­aktivität von Genen, werden somit unterdrückt. 

Des Weiteren stellten die Forscher fest, dass durch diesen Mechanismus weniger Immunzellen in den Tumoren vorhanden sind. Wird TRSP1 herunterreguliert, dann wird das Immunsystem wieder aktiv, erkennt den Tumor und kann ihn eher bekämpfen.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Brustkrebszellen ein bestimmtes Maß an YAP-Aktivität benötigen: einerseits hoch genug, um die krebsfördernden Funktionen von YAP aufrechtzuerhalten, andererseits aber gering genug, um der Immunabwehr zu entgehen. „Die Rolle von TRPS1 könnte also darin liegen, die YAP-Aktivität auf einem gewissen Level zu halten“, so von Eyss.

„Wir überprüfen nun, ob unsere Ergebnisse zu neuen Therapieansätzen bei Brustkrebs­patienten führen können, deren Prognosen eher schlecht sind“, erläuterte der Wissenschaftler. © hil/aerzteblatt.de

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