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Medizin

Gene Editing hilft Hunden mit Muskelschwund

Freitag, 31. August 2018

/Mopic und Monkey Business, adobe.stock.com

Dallas – Mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 ist es gelungen, das Erbgut kranker Muskelzellen bei Hunden zu regenerieren – zumindest bei 1 von 4 Versuchstieren. Die Beagles litten an einer erblichen und tödlichen Form von Muskelschwund. Erste Gentherapie-Studien beim Menschen rücken somit einen Schritt näher. Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forscher vom University of Texas Southwestern Medical Center in Science (2018; doi: 10.1126/aau1549).

Bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) liegen Veränderungen im Erbgut vor, aufgrund derer das notwendige Muskelprotein Dystrophin nicht korrekt gebildet werden kann. In der Folge verlieren die Muskeln bei betroffenen Kindern nach und nach ihre Funktion; die Krankheit führt daher oft schon im Kindesalter zum Tod.

Um eine mögliche Gentherapie der vererbbaren Muskelerkrankung Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zu untersuchen, schleusten Wissenschaftler um Eric Olson CRIPSR/Cas9 mithilfe eines Virus (AAV9, adenoassoziiertes Virus Serotyp 9) in die Muskelzellen der erkrankten Hunde ein. Sie spritzten dazu das AAV9-Virus in die Blutbahn. Die Expression der Cas9-Genschere wurde über einen muskelspezifischen Promoter gesteuert. Denn vor allem im Herzmuskel sollte die DNA so korrigiert werden, dass möglichst viele Muskelzellen wieder das Protein Dystrophin herstellen konnten.

In einem menschlichen Herzmuskelmodell kann die Pumpfunktion bereits bei einer Reparatureffizienz von 30 % teilweise und bei 50 % vollständig wiederhergestellt werden. Wolfram-Hubertus Zimmermann, Universitätsmedizin Göttingen

In Skelettmuskelzellen gelang es nur bei 5 bis 70 %, die Dystrophinbildung wiederherzustellen. Hingegen konnte bei einem der 4 Hunde 8 Wochen nach der Gentherapie 92 % der natürlichen Menge an Dystrophin in Herzmuskelzellen nachgewiesen werden. Um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, müssen nicht alle Muskelzellen repariert werden. „In einem menschlichen Herzmuskelmodell kann die Pumpfunktion bereits bei einer Reparatureffizienz von 30 % teilweise und bei 50 % vollständig wiederhergestellt werden“, sagt Wolfram-Hubertus Zimmermann von der Universitätsmedizin Göttingen und verweist auf eine Studie in Science Advances, die er 2018 zusammen mit Olson publiziert hat. Gleiches könnte auch für den Skelettmuskel gelten, vermutet der Direktor des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie.

Daten zum therapeutischen Effekt fehlen noch

Ähnlich überzeugende Daten hatte die Gruppe um Olson bereits in den vergangenen Jahren im Mausmodell und in menschlichen Muskelzellen sowie in Großtiermodellen vorgelegt. Ob bei den aktuellen Versuchen mit Hunden auch die Muskelfunktion wiederhergestellt werden konnte, wurde jedoch nicht untersucht. Neben der Korrektur der Dystrophinbildung auf Proteinebene sollten funktionelle Daten vorgelegt werden, sagt Zimmermann. Das Hundemodell hält er dennoch „wegweisend für eine klinische Anwendung.“

Auch Boris Fehse vom Universitätsklinikum Eppendorf in Hamburg erwartet eine schnelle Translation in die Klinik aufgrund der Schwere der Krankheit und des Fehlens effizienter Therapien. „Dabei wird interessant sein, ob es beim Menschen eine stärkere Immunantwort als beim Hund gibt“, sagt der Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie. Denn viele Menschen haben eine präexistierende Immunantwort gegen Cas9 aus Infektionen mit Streptococcus pyogenes.

Laufende Studien zu DMD-Therapieoptionen im Überblick

Zur Therapie von DMD laufen derzeit mehrere klinische Studien mit verschiedenen Wirkprinzipien. Neben dem aktuell vorgestellten Ansatz mittels CRISPR/Cas9 versuchen Wissenschaftler zum Beispiel, ein verkürztes Dystrophingen mittels AAV9-Genfähren in die Muskelzellen zu bringen und dort im Erbgut zu integrieren (NCT03362502).

Das umstrittene, in den USA zugelassene Medikament Eteplirsen soll die Vorläufer-Boten-RNA während der Dystrophinsynthese mithilfe von Antisense-Oligonukleotiden so verändern, dass der mutierte Genabschnitt ausgeschnitten wird und das Protein dann in verkürzter, aber funktioneller Version hergestellt wird (Drug Des Devel Therapy 2017). Zimmermann weist jedoch darauf hin, dass dieses Medikament eine deutlich geringere Proteinkorrekturrate habe als die in Science publizierte CRISPR/Cas-Methode. „Vor dem Hintergrund der klaren Proteindaten sowie der bereits stattfindenden klinischen Anwendung des alternativen Verfahrens mit Eteplirsen scheint es nur eine Frage der längeren Beobachtung in dem DMD-Hundemodell, um die Grundlage für eine klinische Studie weiter auszubilden“, ist der Forscher aus Göttingen überzeugt. © gie/aerzteblatt.de

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