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Medizin

Diclofenac: Studie bestätigt erhöhtes Herz-Kreis­lauf-Risiko

Mittwoch, 5. September 2018

/Nattakarn, stockadobecom

Aarhus/Dänemark – Die Verordnung von Diclofenac hatte in einer Reihe von „emulierten“ klinischen Studien häufiger schwere kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall zur Folge, als keine Behandlung oder die Verwendung von anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) oder Paracetamol. Die im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2018; 362: k3426) veröffentlichten Ergebnisse stützen die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geäußerten Bedenken.

Das in den 1960er-Jahren entwickelte Diclofenac gehört zu den traditionellen NSAID. Sein Einsatz galt lange als unbedenklich. Erst nach der Marktrücknahme des COX2-Inhibitors Rofecoxib im Herbst 2004, der in einer klinischen Studie zu einem Anstieg von Herzinfarkten, instabiler Angina pectoris und Schlaganfällen geführt hatte, geriet Diclofenac zusammen mit anderen NSAID in Verdacht, ebenfalls das Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen zu erhöhen.

Diclofenac ist insofern ein Sonderfall, als die Halbwertzeit mit 1 bis 2 Stunden sehr kurz ist. Für eine längere Schmerzlinderung sind deshalb relativ hohe Dosierungen erforderlich, was eine deutliche COX2-Inhibition zur Folge hat. Diclofenac könnte deshalb das Herz-Kreislauf-Risiko in ähnlicher Weise erhöhen wie Rofecoxib.

Eine Reihe von epidemiologischen Studien hat bereits ergeben, dass Diclofenac in dieser Hinsicht riskanter sein könnte als andere NSAID. Die EMA fordert deshalb seit längerem, den Einsatz von Diclofenac einzuschränken.

Ein Beweis steht jedoch noch aus. Da mit einer randomisierten kontrollierten Studie nicht mehr zu rechnen ist, haben Morten Schmid von der Universität Aarhus und Mitarbeiter eine solche mit epidemiologischen Daten „emuliert“. Sie verknüpften dazu die Verordnung von NSAID mit darauf folgenden thrombotischen arteriellen Erkrankungen bei den gleichen Patienten. Dies ist in Dänemark leicht möglich, weil die Patienten in unterschiedlichen Registern dieselben Identifikationsnummern haben. In Dänemark war Diclofenac bis auf eine kurze Phase immer verschreibungspflichtig. Die Forscher konnten deshalb ziemlich sicher sein, dass nur Einwohner mit einem Rezept das Schmerzmittel einnahmen.

Wie in einer klinischen Studie wurden Diclofenac-Anwender und die Anwender anderer NSAID oder Menschen, die keine Schmerzmittel benötigten, gegenübergestellt. Der Endpunkt war die Zahl der aufgetretenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den folgenden 30 Tagen. Um eine größere Beweiskraft zu erzielen, wurden die Analysen in den folgenden Monaten wiederholt. Für den Zeitraum von Januar 1996 bis Dezember 2016 wurden auf diese Weise 252 „emulierte“ klinische Studien durchgeführt, deren Ergebnisse Schmid jetzt zusammengefasst hat.

In allen Auswertungen kam es in den ersten 30 Tagen nach dem Beginn einer Diclofenac-Behandlung häufiger zu schweren kardiovaskulären Ereignissen als bei anderen NSAID, Paracetamol oder nach keiner Einnahme von Schmerzmitteln. Als schwere kardiovaskuläre Ereignisse wurden Vorhofflimmern oder -flattern, ischämischer Schlaganfall, Herzversagen und Myokardinfarkt gewertet.

Diese Ereignisse traten unter den Diclofenac-Initiatoren zu 50 % häufiger auf als bei den Nicht-Initiatoren (relative Inzidenzraten IRR 1,5, 95-%-Konfidenzintervall 1,4 bis 1,7). Gegenüber Paracetamol- oder Ibuprofen-Initiatoren betrug die IRR jeweils 1,2 (1,1–1,3) und gegenüber Naproxen-Initiatoren 1,3 (1,1–1,5).

Diclofenac erhöhte gegenüber den Nicht-Initiatoren das Auftreten jeder einzelnen Komponente des Endpunkts: Schmid ermittelte eine IRR auf Vorhofflimmern/Flattern von 1,2 (1,1–1,4), eine IRR auf einen ischämischen Schlaganfall von 1,6 (1,3–2,0) und eine IRR auf eine Herzinsuffizienz von 1,7 (1,4–2,0). Für den Herzinfarkt betrug die IRR 1,9 (1,6–2,2) und für den Herztod 1,7 (1,4–2,1).

Auch bezüglich der gastrointestinalen Komplikationen sah Diclofenac nicht gut aus: Das Risiko von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt war in den ersten 30 Tagen 4,5-fach höher als bei den Personen, die keine NSAID einnahmen und 2,5-fach höher als nach einem Behandlungsbeginn mit Ibuprofen oder Paracetamol. Es kam gleich häufig zu Blutungen wie nach einem Behandlungsbeginn mit Naproxen, dem allgemein die schlechteste gastrointestinale Verträglichkeit zugeschrieben wird.

Die Zahlen bestätigen die Einschätzung der EMA, die bereits im Juni 2013 Einschränkungen bei der Verordnung von Diclofenac gefordert hatte. Für den einzelnen Anwender bleibt das Risiko jedoch überschaubar. Die absolute Gefahr, nach der Einnahme von Diclofenac in den folgenden 30 Tagen an Vorhofflimmern oder -flattern der Herzversagen zu erkranken oder einen ischämischen Schlaganfall und Myokardinfarkt zu erleiden, betrug 0,10 %. Auf 100 Personenjahre Diclofenac kamen 1,29 Ereignisse. © rme/aerzteblatt.de

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