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Medizin

Baloxavir: Neues Grippemedikament verkürzt Symptome nach einmaliger Dosis

Donnerstag, 6. September 2018

/terovesalainen, stockadobecom

Charlottesville/Virginia – Das neuartige Virostatikum Baloxavir, das in Japan bereits zur Behandlung der Grippe zugelassen ist, hat in 2 klinischen Studien im New England Journal of Medicine (2018; 379: 913–923) nach einmaliger Anwendung die Symptomdauer bei Influenza A und B um etwa einen Tag verkürzt. Es könnte jedoch ein Resistenzproblem geben.

Eine gezielte Behandlung der Influenza ist derzeit nur bedingt möglich. Die M2-Membranproteinhemmer Amantadin und Rimantadin haben aufgrund einer Resistenzentwicklung seit Längerem ihre Wirkung verloren. Auch die Neuramidase-Inhibitoren Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir sind anfällig für eine Resistenzentwicklung, auch wenn das Problem bei dem derzeit dominierenden Influenzavirus A(H1N1)pdm09 noch nicht allzu stark ausgeprägt ist.

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Doch das Influenzavirus, dessen Aufbau bekannt ist, bietet weitere Angriffs­möglichkeiten. Dazu gehört die CAP-abhängige Endonuklease PA, die Influenzaviren für ihre Replikation in der infizierten Zelle benötigen. Japanische Forscher haben mit Baloxavir einen Wirkstoff entwickelt, der dieses Enzym hemmt. In Japan wurde Baloxavir als Xofluza im Februar diesen Jahres zugelassen. In den USA hat der Hersteller die Zulassung beantragt. Die dafür notwendige Phase-3-Studie wurde abgeschlossen. Frederick Hayden von der University von Virginia in Charlottesville und Mitarbeiter stellen die Ergebnisse jetzt zusammen mit der japanischen Phase-2-Studie vor.

An den beiden Studien hatten Patienten im Alter von 12 bis 64 Jahren teilgenommen, die unter hohem Fieber (über 38,0 °C axillär), und mindestens einem systemischen Symptom (Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskel-/Gelenkschmerzen oder Abgeschlagenheit) und mindestens einem respiratorischen Symptom (Husten, entzündeter Rachen, verstopfte Nase) litten. In beiden Studien waren Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, die eine Behandlung in der Klinik erforderlich gemacht hätten, von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Behandlungen wurden ambulant durchgeführt.

In der Phase-2-Dosierungsstudie mit 389 japanischen Erwachsenen kam es nach einer einzelnen Baloxavir-Dosis (10 mg, 20 mg oder 40 mg) nach 54,2 Stunden, 51,0 Stunden oder 49,5 Stunden zum Abklingen der klinischen Symptome – 23,4 bis 28,2 Stunden früher als in der Placebo-Gruppe.

In der Phase-3-Studie (CAPSTONE 1), die in Japan und den USA durchgeführt wurde, wurden die Patienten auf 3 Gruppen randomisiert. In der 1. Gruppe erhielten sie eine Einzeldosis Baloxavir (40 mg oder 80 mg, abhängig vom Körpergewicht). In der 2. Gruppe wurden sie über 5 Tage mit Oseltamivir in der Dosis von 75 mg 2-mal täglich behandelt. Die 3. Gruppe erhielt Placebos. Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren wurden nur auf Baloxavir oder Placebo randomisiert.

An der Auswertung nahmen 1.064 Patienten teil, bei denen die Diagnose Influenza durch Gentest (Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion) bestätigt wurde. Bis zum Abklingen der Symptome vergingen in der Baloxavir-Gruppe 53,7 Stunden, in der Oseltamivir-Gruppe 53,8 Stunden und in der Placebo-Gruppe 80,2 Stunden. Die einmalige Gabe von Baloxavir erzielte damit die gleiche Wirkung wie die 5-tägige Behandlung mit Oseltamivir. Der Vorteil gegenüber Placebo betrug wie in der Phase-2-Studie etwa 1 Tag.

Die Wirkung von Baloxavir war umso besser, je früher die Patienten die Tablette einnahmen. Geschah dies innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn, verkürzte sich die Symptomdauer um 32,8 Stunden, bei einer späteren Einnahme betrug der Vorteil gegenüber Placebo nur noch 13,2 Stunden. Die japanischen Patienten suchten übrigens deutlich früher den Arzt auf als die amerikanischen Patienten (77,7 versus 117,9 Stunden).

Die Behandlung mit Baloxavir wurde von den meisten Patienten gut vertragen. Über Nebenwirkungen klagten 20,7 % der Teilnehmer gegenüber 24,6 % in der Placebo-Gruppe und 24,8 % in der Oseltamivir-Gruppe.

Baloxavir senkte den Virustiter etwas schneller als Oseltamivir, es kam jedoch häufig zum Auftreten von viralen Escape-Mutanten an Position 38 des Gens, die die Empfindlichkeit der Viren auf Baloxavir einschränkten. In der Phase-2-Studie, in der Influenza A(H1N1)pdm09 der vorherrschende Virusstamm war, wurden Viren mit Escape-Mutanten bei 2,2 % der Patienten entdeckt, in der Phase-3-Studie traten sie bei 9,7 % der Patienten auf (typischerweise 5 Tage nach der Behandlung). In einer weiteren Studie lag die Häufigkeit sogar bei 19,5 % (MBio 2018; 9: e00430-e18).

Derzeit ist noch unklar, welchen Einfluss die Mutationen auf die Infektiosität und Pathogenität der Influenzaviren haben. Sollten sie in gleicher Weise ansteckend und krankheitserregend sein wie der Wildtyp der Influenzaviren, könnte Baloxavir schon bald seinen Nutzen verlieren. Unklar ist, ob Baloxavir auch bei Patienten mit Begleiterkrankungen effektiv ist, die die Behandlung am dringendsten benötigen. Der Hersteller hat hierzu eine weitere Phase-3-Studie begonnen (CAPSTONE 2). Wegen der einmaligen Einnahme und der guten Verträglichkeit würde sich Baloxavir auch zur Prävention anbieten. Dies wurde jedoch bisher nicht in Studien untersucht. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 12. September 2018, 09:52

Baloxavir hilft in 3,9 Prozent gegen Placebo?

Na, großartig!
"Die Behandlung mit Baloxavir wurde von den meisten Patienten gut vertragen. Über Nebenwirkungen klagten 20,7 % der Teilnehmer gegenüber 24,6 % in der Placebo-Gruppe und 24,8 % in der Oseltamivir-Gruppe." Was für ein wundersames Studienergebnis?
Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 12. September 2018, 09:47

Baloxavir hilft in 3,9

Na, großartig! "Die Behandlung mit Baloxavir wurde von den meisten Patienten gut vertragen. Über Nebenwirkungen klagten 20,7 % der Teilnehmer gegenüber 24,6 % in der Placebo-Gruppe und 24,8 % in der Oseltamivir-Gruppe.
LNS

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