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Alternative Antibiotika-Kom­bination scheitert bei Blut­strominfektionen

Mittwoch, 12. September 2018

Klebsiella pneumoniae /dpa
Klebsiella pneumoniae /dpa

Brisbane – Der Versuch einer „Carbapenem-sparenden“ Behandlung von Patienten mit Blutstrominfektionen durch ESBL-bildende Enterobacteriaceae ist in einer Nichtunter­legenheitsstudie gescheitert. Die Studie musste laut der Publikation im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2018; 320: 984-994) vorzeitig abgebrochen werden, weil es unter der Kombination eines Beta-Laktam-Antibiotikums mit einem Beta-Laktamase-Inhibitor deutlich häufiger zu Todesfällen gekommen war.

Die Zahl der Enterobacteriaceae wie Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae, die sich durch die Produktion von Extended-Spectrum-Betalaktamasen (ESBL) vor dem Angriff von Antibiotika schützen, ist in den letzten Jahren gestiegen. Nachdem auch Cephalosporine nicht mehr wirken, sind Carbapeneme die Behandlung der Wahl. Carbapeneme sind allerdings eine der letzen Antibiotikagruppen, gegen die es noch keine weit verbreiteten Resistenzen gibt. Um dieses Reserveantibiotikum nicht vorzeitig zu „verheizen“, sind deshalb Alternativen erwünscht.

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Ein mikrobiologisch sinnvoller Ansatz wäre die Kombination aus einem Beta-Laktam-Antibiotikum und einem Beta-Laktamase-Inhibitor (BLBLI). Das Enzym sollte ESBL hemmen und die Wirksamkeit des Beta-Laktam-Antibiotikums wieder herstellen. Bisherige Ergebnisse aus Kohortenstudien fielen jedoch nicht eindeutig aus, so dass die Frage in einer randomisierten klinischen Studie geklärt werden sollte.

Meropenem gehört zu den Carbapenemen. Es handelt sich um ein Betalaktam-Antibioti­kum, das als Breit­band-Antibioti­kum ei­ne hohe bakterizide Wirksamkeit gegen gramnegative und gram­positi­ve Keime besitzt. Es gilt als Reserve bei schweren In­fektionen.

Beta-Laktamase-Inhibitoren in­ak­tivie­ren das bakteri­el­le Enzym Betalakta­mase. Sie erweitern das Wirk­spektrum Betalakta­mase-labi­ler Penicilline.

An der MERINO-Studie nahmen an 26 Zentren in neun Ländern (keine deutsche Beteiligung) insgesamt 391 Patienten teil, bei denen eine Blut­strominfektion mit Ceftriaxon-resis­tenten E. coli oder K. pneumoniae diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden intravenös entweder mit der BLBLI-Kombination aus Piperacillin und Tazobactam (4,5 g alle 6 Stunden) oder mit Meropenem (1 g, alle 8 Stunden) behandelt. Die Dauer betrug mindestens 4 Tage oder maximal 14 Tage, wobei der Arzt die Gesamtdauer festlegte.

Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität 30 Tage nach der Randomisierung. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie, deren Marge die Forscher auf 5 % festlegten.

BLBLI-Kombination unterliegt Meropenem

Patrick Harris von der Universität von Queensland in Brisbane und Mitarbeiter mussten die Hoffnung, dass die „Carbapenem-sparende“ BLBLI-Kombination gleich gute Ergebnisse erzielen würde wie Meropenem, bei einer Zwischenauswertung begraben. Von den 187 Patienten, die mit Piperacillin plus Tazobactam behandelt wurden, waren zu diesem Zeitpunkt 23 gestorben (12,3 %). Im Meropenem-Arm der Studie gab es zu diesem Zeitpunkt erst 7 Todesfälle auf 191 Patienten (3,7 %). Die Risikodifferenz von 8,6 % war mit dem Nichtunterlegenheitskriterium von 5 % zu diesem Zeitpunkt schon nicht mehr vereinbar. Auch in einer Per-Protokoll-Analyse, die nur Patienten einschloss, die die Behandlung korrekt erhalten hatten, bestand keine Aussicht auf Erreichen des Studienziels: In der BLBLI-Gruppe waren 10,6 % der Patienten gestorben gegenüber 3,8 % in der Meropenem-Gruppe.

Außerdem war die Zahl der schwerwiegenden Nebenwirkungen mit 2,7 % in der Piperacillin-Tazobactam-Gruppe höher als in der Meropenem-Gruppe (1,6 %).

Mehr Carbapenem-Resistenzen unter BLBLI als unter Meropenem

Der größere Erfolg der Meropenem-Behandlung deutete sich bereits nach 4 Tagen an, als die Rate der negativen Blutkulturen mit 74,6 % höher war als in der BLBLI-Gruppe mit 68,4 %. Ein wichtiger Nebenaspekt war, dass die Zahl der Carbapenem-Resistenzen in der BLBLI-Gruppe höher war als in der Meropenem-Gruppe (3,2 versus 2,1 %).

Die Autoren sind sich mit der Editorialistin Mary Hayden vom Rush- Medical Center in Chicago einig, dass die BLBLI-Kombination aus Piperacillin und Tazobactam keine Alternative zu einer Meropenem-Therapie ist. © rme/aerzteblatt.de

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Staphylococcus rex
am Donnerstag, 13. September 2018, 00:01

Schade

Angesichts der Tatsache, dass die EUCAST-Grenzwerte strenger sind als die CLSI-Grenzwerte bestand vor dieser Studie die Hoffnung, dass Tazobac bei dieser Fragestellung zumindest teilweise Meropenem ersetzen kann. Besonders ernüchternd ist die Tatsache, dass die MHK bei etlichen Stämmen mit Todesfällen unter Tazobac nur bei 1 oder 2 µg/ml lag, also deutlich unterhalb der EUCAST-Grenze von 8. Auch entspricht die Dosierung von 4x4,5g der hohen Dosierung unter EUCAST.

Ist die Studie auf Deutschland anwendbar? Es wurden Patienten aus mehreren Ländern einbezogen, davon befinden sich Italien, Libanon und Türkei in relativer Nähe zu Deutschland. Die Prävalenzraten an MRE sind dort höher als in Deutschland, das Spektrum an Resistenzgenen dürfte vergleichbar sein. Das bedeutet, bei der adaptierten Therapie der gramnegativen Sepsis (wenn Erreger und Resistogramm bekannt sind), dürfte die Studie Konsequenzen für Deutschland haben. Anders sieht es aus bei der kalkulierten Therapie im Frühstadium der Sepsis. Bei uns dürfte Tazobac vertretbar sein, in Hochprävalenzländern von MRE wird der Trend klar in Richtung Meropenem gehen mit allen Konsequenzen für den Selektionsdruck von 4MRGN.

Was die Carbapenemresistenzen betrifft, ist die Übersetzung im DÄ unglücklich. Aus einer ESBL wird nicht einfach eine Carbapenemase. Wenn nach Tazobac-Behandlung 3,2% und nach Meropenem-Behandlung 2,1% Carbapenemresistenzen nachweisbar sind, dann bedeutet dies, dass bereits vor der Therapie über 3% der Patienten mit 4MRGN besiedelt sind. Diese 4MRGN werden durch Tazobac nicht gehemmt, dagegen haben etliche Carbapenemasen (z.B. Oxa-48 Gruppe) bei Meropenem eine MHK im sensiblen Bereich. Dies erklärt die unterschiedlichen Nachweisraten bei den Folgeuntersuchungen.

In der Konsequenz gibt es etliche Länder mit 4MRGN-Besiedlungsraten über 3% und einer zusätzlich hohen Rate an Ceftriaxon-Resistenzen. Wenn in diesen Ländern Meropenem massenhaft als Erstlinientherapie verwendet wird, dürften bei Defiziten in der Krankenhaushygiene die Besiedlungsraten mit 4MRGN weiter massiv ansteigen.

Aus meiner Sicht bleiben einige Fragen offen. Erstens die Frage, ob eine kontinuierliche Antibiotikagabe mittels Perfusor das Ergebnis verbessert hätte. Zweitens wäre es schön gewesen, wenn die MHK der Stämme mit fatalem Verlauf in einem unabhängigen Labor mit einer anderen MHK-Methode (nicht e-Test) überprüft würden. Drittens entspricht die MHK-Verteilung in diesem Artikel (E. coli und Tazobac) der Wildtypverteilung bei EUCAST. Damit stellt sich die Frage, ob eine derartige Studie nicht auch für Ceftriaxon-sensible E. coli durchgeführt werden sollte. Ergänzend fällt bei den Wildtyp-Verteilungen bei EUCAST auf, dass bei Meropenem und Ceftriaxon die MHK des Wildtyps deutlich weiter von der Grenzwert-MHK entfernt sind als bei Tazobac. Dies könnte auf ein grundlegendes Problem der Eignung von Tazobac für die schwere gramnegative Sepsis deuten. Andererseits ist der sparsame Einsatz von Reserveantibiotika der Kern der Strategie der Eindämmung von MRE.
LNS

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