Valsartan: Bisher kein Anstieg der Krebsrate durch kontaminierte Präparate erkennbar

Hauptsitz der EMA in London /dpa

London/Odense – Die Exposition mit der wahrscheinlich krebserregenden Substanz N-Nitrosodimethylamin (NDMA), der Hochdruckpatienten über Jahre durch Einnahme kontaminierter Valsartan-haltiger Präparate ausgesetzt waren, hat bisher zu keinem Anstieg der Krebshäufigkeit geführt, wie eine landesweite Kohortenstudie aus Dänemark im britischen Ärzteblatt (BMJ 2018; 362: k3851) ergab.

Im Juli diesen Jahres wurde entdeckt, dass einige Hochdruckmedikamente mit dem Wirkstoff Valsartan mit NDMA kontaminiert waren. Die Verunreinigungen konnten auf eine Produktionsstätte des chinesischen Herstellers Zhejiang Huahai Pharmaceuticals in Linhai zurückgeführt werden. Dort hatte es im Jahr 2012 eine Änderung im Herstellungsprozess gegeben, die heute für die Kontamination verantwortlich gemacht wird.

Dies bedeutet, dass weltweit Hochdruck-Patienten, die Valsartan-haltige Medikamente einnahmen, über 6 Jahre mit NDMA exponiert waren, das die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) als Gruppe 2A Karzinogen („wahrscheinlich krebserregend für Menschen“) einstuft.

74 von 128 Produkten vermutlich nicht kontaminiert

Anton Pottegård von der Syddansk Universitet in Odense und Mitarbeiter konnten anhand des dänischen Arzneimittel-Registers feststellen, an welche Patienten die kontaminierten Chargen verordnet wurden.  18 Produkte wurden aufgrund der Recherchen als „wahrscheinlich“ kontaminiert und 36 Produkte als „möglicherweise“ kontaminiert eingestuft. Die anderen 74 Produkte waren andernorts hergestellt worden und deshalb vermutlich nicht kontaminiert.

Die Forscher glichen die Daten mit dem Krebsregister (und für die letzte Zeit mit dem Krankenhausregister) ab, um herauszufinden, ob die exponierten Patienten häufiger als die nicht-exponierten Patienten an Krebs erkrankt sind. Dies war nach den jetzt vorgestellten Ergebnissen (bisher) nicht der Fall.

Bei den Patienten, denen (vermutlich) niemals kontaminierte Präparate verschrieben wurden, traten 14,2 Krebserkrankungen pro 1.000 Personenjahre auf. Bei den exponierten Patienten waren es 16,6 Krebserkrankungen pro 1.000 Personenjahre. Die Hazard Ratio betrug nach Berücksichtigung von Alter und Geschlecht 1,16 (95-%-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,49). Nach Berücksichtigung weiterer Begleitfaktoren sank sie auf 1,09 (0,85 bis 1,41). Beide Hazard Ratios waren nicht signifikant, womit eine erhöhte Krebsrate nicht belegt ist.

Die Epidemiologen haben die Patienten nach der kumulativen Exposition in drei Gruppen eingeteilt. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung, die ein Argument für eine kausale Wirkung wäre, war nicht erkennbar.

Bei den einzelnen Krebserkrankungen war die Hazard Ratio für das kolorektale Karzinom (Hazard Ratio 1,46; 0,79 bis 2,73) und für das Endometriumkarzinom (Hazard Ratio 1,81; 0,55 bis 5,90) erhöht. Wegen der geringen Fallzahl waren die 95-%-Konfidenzintervalle weit und nicht signifikant.

Vorerst Entwarnung

Nach einer Nachbeobachtungszeit von im Mittel 4,6 Jahren ist es sicherlich zu früh, die Folgen der jahrelangen Exposition mit dem Gruppe 2A Karzinogen zu beurteilen. Nach Ansicht von Pottegård sollten sich die Patienten, die die kontaminierten Medikamente eingenommen haben, vorerst keine allzu große Sorgen machen.

Bei Ratten wurden ab einer Tagesdosis von 10 µg/kg NDMA Hinweise auf eine Karzinogenität beobachtet. In den 320 mg Valsartan-Tabletten waren 22 µg NDMA und in den 160 mg-Tabletten 10 µg NDMA nachgewiesen worden. Dies ergibt laut Pottegård für einen 70 kg schweren Menschen eine Exposition von 0,14 bis 0,31 µg/kg. Dies bedeutet, dass die Exposition etwa 30-fach niedriger war als die niedrigste Tagesdosis, die bei Ratten Leberkrebs ausgelöst hat.

Im Skandal um verunreinigte Blutdrucksenker mit dem Wirkstoff Valsartan geht auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) von einem geringen Krebsrisiko für Patienten aus. Wer ein betroffenes Präparat in der höchsten Dosierung von 320 Milligramm täglich von Juli 2012 bis Juli 2018 genommen habe, habe dadurch ein Lebenszeit-Krebsrisiko von etwa 1 zu 5.000, teilte die Londoner Behörde heute auf ihrer Internetseite mit. Bei geringerer Dosierung oder kürzerer Einnahme sei die Gefährdung noch kleiner.

Die EMA und die amerikanische Arzneimittelagentur FDA untersuchen inzwischen auch die Auswirkungen eines verwandten Stoffes, N-Nitrosodiethylamin (NDEA), der ebenfalls in der Valsartan-Präparaten von von Zhejiang Huahai entdeckt wurde – und zwar in Chargen auf der Zeit vor der Änderung des Produktionsprozesses im Jahr 2012. NDEA gehört wie NDMA zur Klasse der Nitrosamine, die insgesamt zur Gruppe 2A der „wahrscheinlich“ beim Menschen krebserzeugenden Stoffe gezählt werden.

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