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Medizin

Genvariante könnte Asthmarisiko durch Paracetamol in den ersten Lebensjahren erhöhen

Dienstag, 18. September 2018

Mara Zemgaliete - stock.adobe.com

Melbourne – Ein erhöhtes Asthmarisiko von Kindern, die in den ersten Lebensjahren häufiger mit Paracetamol behandelt wurden, könnte auf eine Variante im Gen für das Enzym Glutathion-S-Transferase zurückzuführen sein. Zu diesem Schluss kommt eine prospektive Beobachtungsstudie, deren Ergebnisse auf dem Jahreskongress der European Respiratory Society in Paris vorgestellt wurden.

Paracetamol, das bei Kindern und Säuglingen häufig als fiebersenkendes Mittel eingesetzt wird, steht seit längerer Zeit im Verdacht, das Asthmarisiko der Kinder zu erhöhen. Die Evidenz gründet sich auf prospektive Beobachtungsstudien.

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In der Norwegian Mother and Child Cohort Study und der Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) war es bei Kindern, die in den ersten Lebensjahren das öfteren mit Paracetamol behandelt wurden, später häufiger zu obstruktiven Atem­störungen („wheezing“) oder Asthmaerkrankungen gekommen. Der Zusammenhang ist jedoch umstritten, da prospektive Beobachtungsstudien fehleranfällig sind. So ist denkbar, dass die Atemwegsinfektionen, die häufig der Anlass für den Einsatz von Paracetamol sind, und nicht das Medikament für die Assoziation verantwortlich sind (reverse Kausalität).

Eine Analyse der Melbourne Atopy Cohort Study liefert jetzt eine andere Erklärung für die Assoziation. Die Kohorte umfasst 620 Kinder, deren Mütter in den ersten beiden Lebensjahren 18-mal telefonisch zu den Erkrankungen ihrer Kinder und der Behand­lung interviewt wurden. Im Alter von 12 und 18 Jahren wurden bei den Kindern Lungenfunktionstests durchgeführt. 

Bei den Kindern, die in den ersten beiden Lebensjahren häufiger mit Paracetamol behandelt worden waren, fanden sich Hinweise auf eine obstruktive Lungenerkrankung (Einsekundenkapazität und maximaler exspiratorischer Flow waren vermindert). Die jetzt erwachsenen Kinder gaben auch häufiger asthmaartige Beschwerden an, wobei die Odds Ratio von 1,20 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,97 bis 1,48 nicht signifikant war. Die Assoziation war zudem abgeschwächt, wenn die Untersuchung auf den Einsatz von Paracetamol bei Nicht-Atemwegserkrankungen beschränkt wurde (Odds Ratio 1,08; 0,88–1,31), was für eine reverse Kausalität spräche.

Die australischen Forscher haben jedoch eine weitere interessante Beobachtung gemacht. Die Assoziation zwischen Paracetamol und gestörter Lungenfunktion beziehungsweise Asthma war auf Patienten beschränkt, die eine bestimmte Variante des Gens GSTP1 hatten.

Dieses Gen enthält die Information für das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST), das in der Leber das Antioxidans Glutathion bildet. Glutathion wird beim Abbau von Paracetamol verbraucht. Ein Mangel erhöht die Toxizität von Paracetamol.

Eine bestimmte Mutation im GSTP1-Gen war nun mit einem erhöhten Risiko auf eine Asthmaerkrankung (Odds Ratio 1,77; 1,09–2,85) und asthmaartige Beschwerden (Odds Ratio 1,74; 1,14–2,64) assoziiert. Die anderen Varianten in dem GSTP1-Gen erhöhten das Asthmarisiko nach der Behandlung mit Paracetamol dagegen nicht.

Die Forscher fanden eine weitere Assoziation mit GSTM1, einer bestimmten Variante der Glutathion-S-Transferase. Kinder, bei denen dieses Enzym infolge eines Gendefekts vermindert gebildet wird, zeigten im Alter von 18 Jahren eine im Sinn einer Asthmaerkrankung gestörte Lungenfunktion.

Eine mögliche Erklärung besteht darin, dass die Genvarianten nicht nur in der Leber den Abbau von Paracetamol stören. Sie könnten auch in der Lunge die Abwehr von Bakterien vermindern. Unter der Einwirkung von Paracetamol würde dann die Wahrscheinlichkeit steigen, dass die Infektionen die Entwicklung einer Asthmaerkrankung anstoßen.

Dies sind allerdings weitreichende Spekulationen, die sich bisher auf eine einzige Studie stützen. Es bleibt abzuwarten, ob andere Forscher die Ergebnisse bestätigen. Selbst wenn sich eine Kausalität belegen ließe, wären die klinischen Auswirkungen vermutlich gering. Die ALSPAC-Kohorte hatte ergeben, dass etwa 1 % von „wheezing“ bei Kindern und 7 % der Asthmadiagnosen bei 7-­Jährigen auf die vermehrte Einnahme von Paracetamol zurückzuführen sein könnte. Andererseits hat die Neigung vieler Eltern, ihre Kinder bei Fieber mit Paracetamol zu behandeln, in den letzten Jahren zugenommen. Dies beruht auf dem Missverständnis, dass Paracetamol die Dauer der Infektion verkürzt. Dies ist in der Regel nicht der Fall, da die Wirkung von Paracetamol rein symptomatisch ist.

Eine vor 2 Jahren veröffentlichte randomisierte klinische Studie kam übrigens zu dem Ergebnis, dass die Anwendung von Paracetamol bei jungen Kindern mit leichtem persistierendem Asthma nicht zu einer höheren Inzidenz von Asthmaexazerbationen oder einer schlechteren Asthmakontrolle als bei der bedarfsgerechten Anwendung von Ibuprofen führt (NEJM 2016; 375: 619–630). © rme/aerzteblatt.de

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