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Medizin

Phenylketonurie und Co: Baseneditoren korrigieren Gendefekte bei Mäusen

Dienstag, 9. Oktober 2018

/vrx123, stockadobecom

Zürich und Philadelphia – Baseneditoren, die die DNA punktgenau und weitgehend fehlerfrei korrigieren, könnten in Zukunft eine Heilung von angeborenen Gendefekten ermöglichen. In Nature Medicine (2018; 24: 1513–1518 und 1519–1525) zeigen 2 Forscherteams an Mäusen, wie die Behandlung von Phenylketonurie, angeborener Hypercholesterinämie und Tyrosinämie Typ 1 aussehen könnte.

Viele Erbkrankheiten werden durch Punktmutationen verursacht. Bei der autosomal-rezessiven Phenylketonurie befindet sich der Defekt im PAH-Gen auf dem Chromosom 12q. Es codiert das Enzym Phenylalanin-Hydroxylase, das in der Leber Phenylalanin in Tyrosin umwandelt. Sobald bekannt ist, an welcher Stelle sich die Mutation befindet – es gibt verschiedene Möglichkeiten – kann der Defekt durch eine Genschere korrigiert werden.

Ursprünglich wurde das CRISPR/Cas9-System verwendet. Es kann das Gen allerdings nur an der gewünschten Stelle zerschneiden und die Punktmutation entfernen. Die Korrektur ist nur mithilfe von zelleigenen Reparaturenzymen möglich, die normalerweise nur nach einer Zellteilung aktiv sind. Die Effektivität wäre gering, da die Behandlung in der Praxis erst nach dem Neugeborenenscreening nach der Geburt erfolgen kann, wenn sich die Leber bereits vollständig entwickelt hat.

Bei einer neuen Generation von sogenannten Baseneditoren ist das CRISPR/Cas9-System zusätzlich mit einem Enzym ausgestattet. Damit lassen sich Mutationen „ohne fremde Hilfe“ ausbessern, indem etwa das krankheitsverursachende DNA-Basenpaar C-G durch das in gesunden Individuen vorkommende Basenpaar T-A ersetzt wird.

Bei der Phenylketonurie muss die Korrektur in der Leber erfolgen. Um den Baseneditor an den Zielort zu transportieren, wird er meist in adenoassoziierte Viren eingebaut. Nach einer intravenösen Injektion infizieren diese „Genfähren“ die Leberzellen und schleusen das Gen für die Baseneditoren in die Leberzelle.

Die neue Therapie hat bei Mäusen, die einen auch beim Menschen zur Phenylketonurie führenden Gendefekt hatten, gut funktioniert. Ein Team um Gerald Schwank von der ETH Zürich erzielte eine Korrekturrate von bis zu 63 %. Die Phenylalanin-Konzen­trationen sanken auf die Normalwerte und die Tiere waren nach der Behandlung mit dem Geneditor weitgehend frei von Krankheitszeichen, berichten die Forscher.

Schwank sieht aufgrund der Behandlung ein hohes Potenzial für die Anwendung beim Menschen. Die aktuelle Studie liefere jedoch erst einen Machbarkeitsbeweis. Vor einer klinischen Studie seien weitere tierexperimentelle Studien erforderlich.

Die Phenylketonurie ist nicht die einzige angeborene Stoffwechselerkrankung, die durch Baseneditoren kuriert werden könnte. Ein Team um William Peranteau von der Perelman School of Medicine in Philadelphia hat die Therapie bei 2 weiteren Erkrankungen untersucht: Die autosomal-dominante Hypercholesterinämie (ADH) und die Tyrosinämie Typ 1. Die ADH wird durch Mutationen im PCSK9-Gen ausgelöst. Es codiert das gleichnamige Enzym, das Ärzten als Angriffspunkt von Cholesterinsenkern wie Evolocumab bekannt ist. Der Tyrosinämie vom Typ 1 liegen Mutationen im Gen FAH (Fumaryl-Acetoacetase-Hydrolase) zugrunde, das in den ersten Lebenstagen zu einer Leberzellnekrose führt. Eine ähnliche Erkrankung wird bei Mäusen durch Mutationen im Gen HPD (4-Hydroxy-Phenylpyruvat-Dioxygenase) ausgelöst. Die Tiere sterben in der Regel bereits vor der Geburt.

Die US-Forscher haben für beide Erkrankungen Baseneditoren entwickelt. Anders als das Zürcher Team führen sie die Therapie bereits vor der Geburt an Feten durch. Dadurch gelang es ihnen bei der Tyrosinämie einen intrauterinen Tod zu verhindern. Bei der autosomal-dominanten Hypercholesterinämie wurden sowohl die PCSK9- als auch die Cholesterinkonzentrationen im Blut deutlich gesenkt. Auch die US-Forscher gehen davon aus, dass bis zu den ersten klinischen Studien noch einige Zeit vergehen wird. Zunächst sind weitere tierexperimentelle Studien geplant. © rme/aerzteblatt.de

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