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Medizin

Adoptive T-Zellen lindern multifokale Leukenzephalopathie

Freitag, 12. Oktober 2018

/sakurra, stockadobecom

Houston – Ein neuer Behandlungsansatz, der eigentlich Patienten nach Stammzell­therapie vor Nierenerkrankungen durch das BK-Virus schützen soll, hat nach den im New England Journal of Medicine (2018; 379: 1443–1451) vorgestellten ersten Ergebnissen einer Phase-2-Studie 2 von 3 Patienten mit multifokaler Leukenzepha­lopathie durch das JC-Virus vor einem sicheren Tod bewahrt. 

Eine starke Immunsuppression – sei es infolge einer HIV-Infektion oder behand­lungsbedingt durch starke Immunsuppressiva – kann im Gehirn zur Reaktivierung einer Infektion mit dem JC-Virus führen. Das JC-Virus, mit dem die meisten Menschen sich während der Kindheit infizieren, ist normalerweise harmlos. Bei einer starken und länger dauernden Immunsuppression kann es jedoch zu einer Gehirnerkrankung mit Entmarkungsherden kommen, die als progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bezeichnet wird und in der Regel tödlich verläuft.

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Die PML war lange Zeit sehr selten. Durch die Verwendung starker Immunsuppressiva wie Natalizumab, Infliximab, Rituximab, Efalizumab oder Fingolimod, wird die Hirnerkrankung jedoch zunehmend häufiger diagnostiziert (wenn auch insgesamt selten). Eine effektive Therapie gibt es derzeit nicht. Die Ärzte können nur hoffen, dass sich das Immunsystem nach dem Absetzen der Medikamente rechtzeitig erholt.

Ein mit dem JC-Virus verwandter Erreger ist das BK-Virus (beide sind nach den Initialen der Patienten benannt, bei denen sie zuerst entdeckt wurden). Das BK-Virus wird ebenfalls in der Kindheit erworben. Eine lebenslange latente Infektion kann bei Stammzelltherapien oder nach Organtransplantationen reaktiviert werden. Die häufigsten Manifestationen sind eine Nephritis und eine Zystitis.

Ein derzeit klinisch untersuchter neuer Therapieansatz bei BK-Virus-Infektionen ist die adoptive T-Zell-Therapie. Für die Behandlung werden den Patienten oder gesunden Spendern T-Zellen aus dem Blut entnommen und im Labor gezielt mit Oberflächen­proteinen des Erregers exponiert. Die dadurch erzeugten adoptiven T-Zellen werden zunächst in Kulturen vermehrt und den Patienten dann infundiert.

Die Wirksamkeit der adoptiven T-Zell-Therapie bei BK-Infektionen wird derzeit am M.D. Anderson Cancer Center in Houston in einer Phase 2-Studie untersucht. Da das JC-Virus ein enger Verwandter des BK-Virus ist (beide gehören zu den Polyomaviridae) und teilweise identische Oberflächenproteine besitzt, hat das Team um Katy Rezvani auch 3 Patienten mit PML in die Studie aufgenommen. 

Die erste Patientin war eine 32-jährige Frau mit akuter myeloischer Leukämie, die nach einer Stammzelltherapie über 7 Monate starke Immunsuppressiva erhalten hatte (um einer Graft-versus-Host-Reaktion vorzubeugen). 13 Monate nach dem Absetzen der Medikamente kam es zu einer Schwäche der linken Körperhälfte, zu einer verwaschenen Sprache und zu Verwirrung. Dysarthrie und Ataxie verschlechterten sich zunehmend. Im Liquor wurde das JC-Virus mit einer Viruslast von 700 Kopien pro Milliliter gefunden. Die Patientin erholte sich nach 3 Infusionen mit adoptiven T-Zellen vollständig. Das JC-Virus ist laut Rezvani weder im Liquor noch im Blut nachweisbar.

Die zweite 73-jährige Patientin war wegen einer Polycythaemia rubra vera (einer Krebserkrankung des Knochenmarks) über 8 Jahre mit Rituximab behandelt worden, als es zu zunehmender Verwirrung, Aphasie, Sehstörungen und Ataxie kam. Die Viruslast betrug bei der Untersuchung bereits 230.000 Kopien pro Milliliter im Liquor und 4.800 Kopien pro Milliliter im Blut. In der Magnetresonanztomografie waren ausgedehnte Läsionen erkennbar. Für diese Patientin kam die adoptive T-Zell-Therapie zu spät. Sie wurde nach 2 Infusionen abgebrochen und die Frau starb 8 Monate später in einem Hospiz.

Die dritte Patientin war eine 35 Jahre alte HIV-infizierte Frau, die 5 Jahre zuvor die antiretroviralen Medikamente wegen Nebenwirkungen abgesetzt hatte. Zunehmende Dysarthrie, Dysphagie und Ataxie führten zur Verdachtsdiagnose PML, die durch eine Magnetresonanztomografie bestätigt wurde. Die Viruslast betrug 4.300 Kopien pro Milliliter im Liquor und weniger als 40 Kopien pro Milliliter im Blut. Trotz einer Wiederaufnahme der antiretroviralen Therapie nahmen die neurologischen Symptome weiter zu. Erst nach 3 Infusionen von adoptiven T-Zellen kam es zu einer Besserung, die jedoch nicht komplett war. Die Frau ist laut Rezvani heute auf eine Gehhilfe angewiesen und die Sprache ist weiter verwaschen.

Da die Studie keine Kontrollgruppe hatte, lässt sich nicht beurteilen, welchen Anteil das Absetzen der Immunsuppressiva beziehungsweise die Wiederaufnahme der HIV-Therapie an der Erholung hatte. Rezvani kann jedoch zeigen, dass die adoptiven T-Zellen im Blut der Patienten überlebten und das Gehirn erreichten (sie waren im Liquor nachweisbar). 

Alle 3 Patienten haben die Behandlung gut vertragen. Bei 2 Patienten kam es zu einem sogenannten Immunrekonstitutionssyndrom. Es ist gekennzeichnet durch eine vorübergehende Zunahme der Läsionen. Rezvani führt sie auf den Angriff der adoptiven T-Zellen auf die vom JC-Virus infizierten Zellen zurück. © rme/aerzteblatt.de

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