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Medizin

„Detektiv“-Ärzte in den USA finden (häufig genetische) Ursachen bei unerklärlichen Erkrankungen

Montag, 15. Oktober 2018

/HNFOTO, stock.adobe.com

Palo Alto/Kalifornien – Wenn US-Ärzte mit ihrem Latein am Ende sind, können sie ihre Patienten an eines von mittlerweile elf Zentren des „Undiagnosed Diseases Network“ überweisen. Dort wird laut einer Studie im New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1714458) mittlerweile bei jedem dritten Patienten die Krankheitsursache gefunden.

Das erste „Undiagnosed Diseases Program“ wurde im Jahr 2008 am Clinical Center der National Instituts of Health in Bethesda/Maryland eingerichtet. Nachdem dort bei jedem vierten Patienten mit einer unerklärlichen Erkrankung eine Diagnose gestellt werden konnte, formierte sich 2014 ein landesweites „Undiagnosed Diseases Network“, zu dem mittlerweile elf US-Zentren gehören. Mehrere hundert Spezialisten bemühen sich dort, bei Patienten mit unklaren Beschwerden eine Diagnose zu finden.

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Die Mediziner verlassen sich dabei nicht auf die Gedankenblitze eines „Dr. House“, der eine bestimmte Befundkonstellation intuitiv einer seltenen Erkrankung zuordnet. Der erste Schritt besteht vielmehr in einer genauen Erfassung aller Krankheitszeichen, die als Phänotypisierung bezeichnet wird. Die Daten werden in einen Computer eingegeben, der mit der Software „Phenotips“ manchmal den Weg für eine Diagnose aufzeigt. Wenn dies nicht gelingt, dann liefert häufig eine Genomanalyse den entscheidenden Hinweis.

Das „Undiagnosed Diseases Network“ verfügt mittlerweile über zwei Einheiten zur Genom-Sequenzierung. Eine weitere Einheit führt eine Metabolom-Analyse durch, die weit über eine konventionelle Labordiagnostik hinaus geht: In Körperflüssigkeiten wird systematisch die Konzentration einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten bestimmt. An einem weiteren „Model organisms screening center“ wird untersucht, ob die entdeckten Genvarianten bei der Fruchtfliege oder beim Zebrabärbling ähnliche Veränderungen wie bei dem Patienten auslösen.

Nach den jetzt von Euan Ashley von der Stanford Universität in Palo Alto vorgestellten Ergebnissen ist die Trefferrate des „Undiagnosed Diseases Network“ relativ hoch. Bei 132 von 382 Patienten (35 Prozent) konnten die Forscher am Ende eine Diagnose stellen und bei einigen fanden sich auch Ansätze für eine Therapie.

Neurologische Symptome häufig

Die 382 Patienten gehörten zu einer Gruppe von 601 Patienten, die die Kliniken des „Undiagnosed Diseases Network“ aus einer Gruppe von 1.519 Patienten für eine diagnostische Aufarbeitung ausgewählt hatten. Die Auswahl richtete sich danach, ob die Ärzte eine Chance sahen, eine Ursache zu finden und die Pathogenese zu klären.

Diese Selektion der Patienten könnte sich auf die Erfolgsrate ausgewirkt haben. Bei vielen Patienten standen neurologische Symptome (40 Prozent) im Vordergrund. Es folgten Patienten mit Beschwerden des Bewegungsapparates (10 Prozent), des Immunsystems (7 Prozent) und Patienten mit gastrointestinalen (7 Prozent) oder rheumatologischen (6 Prozent) Symptomen.

Bei 15 der 132 Patienten (11 Prozent) führte bereits die Phänotypisierung zur richtigen Verdachtsdiagnose. Bei weiteren 4 Prozent lieferten Genchips (Micro­array) den entscheidenden Hinweis. Die Micro­arrays können inzwischen an mehr als einer Million Stellen des Erbguts sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) nachweisen, die auf Mutationen hinweisen. Die genaueste Prüfung besteht jedoch in einer Sequenzierung des gesamten Genoms und hier vor allem des Exoms. Das sind die Anteile, in denen der Bauplan für die Strukturproteine und Enzyme vermutet werden.

Diese Untersuchung lenkte bei 98 der 132 Patienten (74 Prozent) die Überlegungen in die richtige Richtung. Dies gelang manchmal durch die Re-Analyse früherer Sequenzierungen (11 Fälle). Öfter wurde jedoch erst bei einer erneuten Exom-Analyse (55 Fälle) oder einer kompletten Genomanalyse (32 Fälle) der Grund für die Beschwerden der Patienten gefunden.

Bei 77 Patienten (58 Prozent) konnten die Symptome bekannten Syndromen zugeordnet werden. Bei weiteren 24 Patienten (18 Prozent) handelte es sich um ungewöhnliche Manifestationen einer bekannten Erkrankung. Bei 16 Patienten wurde jedoch eine bisher nicht bekannte Erkrankung entdeckt.

Defekt im EBF3-Gen

Zu den bereits bekannten Erkrankungen gehörte beispielsweise das HADD-Syndrom. Es ist gekennzeichnet durch eine angeborene Hypotonie, eine verzögerte psycho­motorische Entwicklung, variable geistige Behinderungen mit Sprachverzögerung, variable dysmorphe Gesichtszüge und Ataxie. Ursache ist ein Defekt im EBF3-Gen („early B cell factor 3“), einem Transkriptionsfaktor oder Steuer-Gen.

Ein anderer Patient litt am Shashi–Pena Syndrom – eine Kombination aus gestörter psychomotorischer Entwicklung, intellektueller Behinderung, Hypotonie, vergrößertem Kopfumfang, einem Naevus flammeus zwischen den Augenbrauen und tiefen Handflächenfalten). Der Defekt liegt im ASXL2-Gen. Es handelt sich um einen epigenetischen Regulator. Er beeinflusst, welche Gene abgelesen werden und welche nicht.

Das Syndrom NECFM ist gekennzeichnet durch Epilepsie, Katarakt, Gedeihstörungen und einer verzögerten Myelinisierung von Hirnneuronen – ausgelöst durch Störungen des NACC1-Gens. Dieses ist verschiedenen zellulären Prozessen einschließlich Proliferation, Apoptose und Transkriptionsregulation beteiligt.

Ausfall des Gens ATP5F1D

Ein weiteres Beispiel war der Ausfall des Gens ATP5F1D, das einen Abschnitt für eine ATP-Synthase in den Mitochondrien kodiert. Die resultierende Störung im Energiestoffwechsel hat eine episodische Lethargie, eine 3-Methylglutacon-Azidurie und eine Hyperammonämie zur Folge.

Diese Beispiele zeigen, wie vielfältig genetische Störungen sein können und dass man sich bei der Diagnose nicht auf die Geistesblitze des Klinikers verlassen kann. Erforderlich ist häufig eine komplette Genom-Analyse, eventuell mit einer Untersuchung des Metaboloms und der anschließenden funktionellen Prüfung an Fruchtfliege oder beim Zebrabärbling.

Diese Untersuchungen sind kostspielig. Im Durchschnitt wurde für die Diagnostik 15.116 US-Dollar ausgegeben. Das ist viel, aber nur ein Bruchteil der 198.651 US-Dollar, die die Behandlung der Patienten vor der Diagnose durch das „Undiagnosed Diseases Network“ gekostet hat. Bei den Patienten, bei denen eine Diagnose gefunden wurde, standen Analysekosten von 18.903 US-Dollar früheren Behandlungskosten von 305.428 US-Dollar gegenüber.

Die Diagnose führte bei 28 Patienten (21 Prozent) zu einer Veränderung der Therapie: Bei 22 Patienten war dies ein neues Medikament, bei sieben Patienten ein Vitamin, bei zwei Patienten ein Coenzym und bei einem Patienten ein Transplantat. © rme/aerzteblatt.de

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