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Medizin

Hydrochlorothiazid: Hautkrebsrisiko durch häufig eingesetztes Diuretikum

Donnerstag, 18. Oktober 2018

Arzt untersucht die Haut eines Patienten /dpa
In Deutschland sterben pro Jahr weniger als 600 Menschen an einem weißen Hautkrebs. /dpa

Berlin – Das Diuretikum Hydrochlorothiazid, das in zahlreichen Antihypertensiva enthalten ist, begünstigt die Entwicklung von nicht-melanozytären Hautkrebsen (NMSC). Darauf müssen jetzt zahlreiche Hersteller des häufig verwendeten Wirkstoffs in einem Rote-Hand-Brief hinweisen.

Seit mehr als 50 Jahren ist bekannt, dass Chlorthiazide die Photosensibilität der Haut erhöhen. Ein entsprechender Hinweis findet sich in den Fachinformationen von Hydrochlorothiazid-haltigen Arzneimittel. Das Diuretikum ist in zahlreichen Antihypertensiva enthalten. Gelegentlich wird es auch zur Behandlung von kardialen Ödemen eingesetzt.

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Eine Photosensibilität bedeutet, dass eine UV-Exposition schneller zu Schäden auf der Haut führt, die langfristig das Hautkrebsrisiko erhöhen. Die Gefahr für die Patienten ist lange unterschätzt worden. Als erstes fiel Gary Friedman vom kalifornischen Krankenversicherer Kaiser Permanente auf, dass Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden, auffällig häufig an Lippenkrebs erkrankten. Für Patienten, die 5 Jahre oder länger mit einem Monopräparat behandelt wurden, ermittelte Friedman eine Odds Ratio von 4,22, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,82 bis 6,31 signifikant war (Archives of Internal Medicine 2012; 172: 1246-1251).

Dosisabhängiges Risiko für Lippenkrebs, Basaliome und Spinaliome

Eine Fall-Kontroll-Studie, die 633 Patienten mit Lippenkrebs in Dänemark mit jeweils 10 Gesunden verglich, bestätigte kürzlich den Verdacht. Patienten, die Hydrochlorothiazid einnahmen, erkrankten signifikant häufiger an dem ungewöhnlichen Krebs. Das Risiko war dosisabhängig – was in epidemiologischen Studien ein Hinweis auf eine Kausalität ist. Für die meisten exponierten Patienten ermittelten Anton Pottegard von der Universität von Süddänemark in Odense und Mitarbeiter ein mehr als 7-fach erhöhtes Risiko (Odds Ratio 7,7; 5,7-10,5). Und da Hydrochlorothiazid ein in Dänemark häufig verordneter Wirkstoff ist, könnten laut Pottegard nicht weniger als 11 % aller Lippenkarzinome auf die Einnahme von Hydrochlorothiazid zurückzuführen sein (Journal of Internal Medicine 2017; 282: 322-331).

Ungleich häufiger sind nicht-melanozytäre Hautkrebse auf anderen Hautpartien. Pottegard und andere Wissenschaftler haben deshalb die Analyse jüngst auf alle Basaliome und Spinaliome ausgedehnt. Auch hier war eine dosisabhängige Wirkung nachweisbar. Für Patienten mit der höchsten kumulativen Hydrochlorothiazid-Exposition ermittelt Pottegard eine Odds Ratio von 1,54 (1,38-1,71) für das Basaliom und eine Odds Ratio von 7,38 (6,32-8,60) für das Spinaliom.

Die Verwendung anderer Diuretika und Antihypertensiva war nicht mit den beiden nicht-melanozytären Hautkrebsen assoziiert. Der Anteil der Krebserkrankungen, die auf den Einsatz von Hydrochlorothiazid zurückzuführen ist, beträgt – eine Kausalität vorausgesetzt – 0,6 % für das Basaliom und 9,0 % für das Spinaliom. Jeder 11. weiße Hautkrebs in Dänemark würde demnach durch Hydrochlorothiazid ausgelöst (Journal of the American Academy of Dermatology 2018; 78: 673-81).

BFArM zieht Konsequenzen

Die Daten haben kürzlich den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) überzeugt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat jetzt einen Rote-Hand-Brief der Hersteller veranlasst. Dort werden die Ärzte aufgefordert, alle Patienten, die Hydrochlorothiazid als Mono- oder Kombinationspräparat einnehmen, über das Hautkrebsrisiko zu informieren. Die Patienten sollen aufgefordert werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Hautveränderungen sowie Veränderungen an bestehenden Läsionen zu untersuchen und verdächtige Hautveränderungen zu melden (die dann dermatologisch abzuklären sind).

Die Patienten sollen außerdem darauf hingewiesen werden, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV­-Strahlen einzuschränken. Sie sollen einen angemessenen Lichtschutz verwenden, wenn sie sich dem Sonnenlicht aussetzen, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren. Bei Patienten, die bereits an einem nicht-melanozytären Hautkrebs erkrankt sind, sollte der Einsatz von Hydrochlorothiazid überdacht werden, raten die Arzneimittelbehörden.

Die Gefahr für den Patienten ist insgesamt gering. In Deutschland wird nach Zahlen des Robert-Koch-Instituts jährlich bei 190.000 Menschen ein nicht-melanozytärer Hautkrebs diagnostiziert. Da die Tumoren selten metastasieren, sind Todesfälle selten. © rme/aerzteblatt.de

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 24. Oktober 2018, 16:10

Wissenschaftliche Irreführung - "scientific misconduct"? 1.0

Exemplarisch hier dargestellt, führt die Studie "Hydrochlorothiazide [HCTZ] use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark" von Sidsel Arnspang Pedersen et al. m. E. in die Irre.

Denn es geht bei dieser retrospektiven Dänischen Untersuchung und HCTZ Tagesdosen von 12,5 mg um kumulative Hochrechnungen auf 50.000 mg HCTZ in etwa 11Jahren bis 200.000 mg HCTZ in etwa 44 Jahren unter der irrigen Vorstellung, dass die Wirksubstanz als HCTZ-Medikation biologisch nicht abgebaut und verstoffwechselt wird. Deshalb sind auch nur verhältnismäßig wenige Hypertonie-Patienten betroffen ["High use of hydrochlorothiazide (>/=50,000 mg) was associated with ORs of 1.29 (95% confidence interval [CI], 1.23-1.35) for BCC and 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) for SCC. We found clear dose-response relationships between hydrochlorothiazide use and both BCC and SCC; the highest cumulative dose category (>/=200,000 mg of HCTZ) had ORs of 1.54 (95% CI, 1.38-1.71) and 7.38 (95% CI, 6.32-8.60) for BCC and SCC, respectively."].

Bei Durchsicht meiner Patientenunterlagen werden in meiner hausärztlichen Praxis seit 1992 bis heute maximal 12,5 mg HCTZ niemals als Monotherapie, sondern immer als Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva bei Hypertonie und hypertensiver Herzkrankheit verschrieben. Lediglich Patientinnen und Patienten über 140 kg Körpergewicht erhielten u. U. 25 mg HCTZ tgl.

Eine kumulative 50.000-200.000 mg HCTZ-Mono- oder Co-Therapie über 11 bzw. 44 Jahre ohne biologische Abbau- und Verstoffwechselungsprozesse würde neben anderen Nebenwirkungen und Risiken konsekutiv zu schwer zu überwachenden Elektrolytstörungen führen. Und da setzt auch meine entscheidende Kritik an dieser rein retrospektiven, allgemein bevölkerungsepidemiologisch konzipierten Dänischen Registerstudie an, bei der nicht mal die für die genannten Hautkrebsfälle entscheidende Sonnenexposition erfasst wurde ["Limitations - No data on sun exposure were available."].

Patientinnen und Patienten mit HCTZ-Dauer-Verschreibungen haben häufigere Arztbesuche und werden z. B. durch Hautkrebs-Screening häufiger als BCC oder SCC Betroffene detektiert: Im Gegensatz zur ohne HCTZ-Standardmedikation wesentlich seltener hohen Blutdruck aufweisenden und um den Faktor 20 vergrößerte Vergleichspopulation.

Es gab nämlich 20 mal mehr Kontrollen ohne die festgestellten Hautkrebs-Erkrankungen nach Alter und Geschlecht als registrierte Fälle ["Controls were matched 1:20 by age and sex."]. Aber waren die Kontrollpersonen auch bei krankheitsadäquaten regelmäßigen hypertensiologischen und/oder dermatologischen Kontrolluntersuchungen? Erhielten Sie keine oder ganz niedrige HCTZ-Dosierungen?

Stutzig machen mich die Ergebnisse ["Results - The study population comprised 71,533 case patients with BCC and 8629 case patients with SCC (Fig 1) who were matched with 1,430,883 and 172,462 population controls, respectively. Baseline characteristics were generally similar between case patients and controls, except that the BCC case patients were slightly better educated than the controls"]: 771.533 Fallpatienten mit BCC-Basalzellkarzinom (Basaliom) und 8.629 Fallpatienten mit SCC-Plattenepithelkarzinom standen 1.430.883 bzw. 172.462 "gematchten" Bevölkerungs-Kontrollen gegenüber.
Dennoch nahmen 2,7% der BCC-Fälle und 2,1% der Kontrollgruppe bis 50.000 und mehr mg HCTZ. Beim SCC waren es 10,0% bzw. 2,8%. Noch deutlicher seien die Verhältnisse bei Einnahme von 200.000 mg und mehr gewesen... Der Anteil an Hautkrebsfällen, attribuiert mit HCTZ-Verschreibungen, läge bei 0,6% für BCC und 9,0% für SCC ["Overall, 2.7% of the BCC case patients and 2.1% of the controls were high users (>/=50,000 mg) of HCTZ, yielding an adjusted OR of 1.29 (95% CI, 1.23-1.35) for BCC. The corresponding OR for SCC was 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) based on high use of HCTZ in 10.0% of case patients and 2.8% of controls. Clear dose-response relationships were observed with HCTZ use for both BCC and SCC, with the highest ORs observed in the upper exposure category (>/=200,000 mg) (BCC: OR, 1.54; 95% CI, 1.38-1.71, test for trend P < .001; SCC: OR, 7.38; 95% CI, 6.32-8.60, test for trend P < .001 [Table II and Fig 2]). The proportion of skin cancers attributable to HCTZ use (ie, attributable proportion, see Methods) was 0.6% for BCC and 9.0% for SCC."].

Damit bleiben unter der Voraussetzung tatsächlicher kumulativer Effekte beim Basalzellkarzinom in 99,4% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig bzw. beim Plattenepithelkarzinom in 91% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig. Wo liegen da bloß der Erkenntnis-Fortschritt bzw. die Begründung für massenweise "Rote-Hand-Briefe" bei der HCTZ-Standardmedikation von 12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich als add-on Therapie in der Hypertensiologie?

Es fehlen prospektive randomisierte Doppelblindstudien zur Abklärung der Kausalitäten des Einflusses von HCTZ-Medikationen auf die Entwicklung von Basalzellkarzinomen BCC und Plattenepithelkarzinomen SCC.
Allgemeine retrospektive, bevölkerungsepidemiologische Studien reichen dafür nicht aus.

Quelle:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019096221732741X
Abkürzungen:
"Abbreviations used - BCC basal cell carcinoma - CI confidence interval - HCTZ hydrochlorothiazide - NMSC nonmelanoma skin cancer - OR odds ratio - SCC squamous cell carcinoma - UV ultraviolet"

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund (z.Zt. Bergen aan Zee/NL)
LNS

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