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„Bedingte Zulassung heißt nicht Verlagerung des Risikos auf Patienten und behandelnde Ärzte“

Donnerstag, 25. Oktober 2018

Berlin/Bonn – Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapien profitieren, werden Arzneimittel gerade in der Onkologie vermehrt beschleunigt zugelassen. Doch das Vorgehen ist unter Experten umstritten, weil die Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit solcher Präparate in der Regel niedriger ist als im Standardzulassungsverfahren. Karl Broich, Präsident des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erklärt, unter welchen Umständen beschleunigte Zulassungen dennoch sinnvoll sein können.

5 Fragen an Karl Broich, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

DÄ: In den USA wurden im vergangenen Jahr 46 neue Arzneimittel zugelassen, davon 31 im beschleunigten Verfahren. Die EMA hat im selben Jahr 35 neue Arzneimittel zugelassen, davon allerdings nur sechs im beschleunigten Verfahren. Wie beurteilen Sie die Entwicklung bei den beschleunigten Zulassungsverfahren und warum glauben die Zulassungsbehörden, sie müssten schneller werden?
Karl Broich: Den Weg, den die USA gehen, gehen wir in Europa, wie sie an diesen Zahlen sehen können, nicht. Während in den USA ein gutes Drittel aller neuen, innovativen Medikamente beschleunigt zugelassen wird, sind es in Europa nur 16, 17 Prozent. Das sieht die Industrie durchaus kritisch. Dass die FDA zuweilen früher eine Zulassungsentscheidung trifft, liegt an den unterschiedlichen Systemen. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde ist nicht weniger qualitäts­bewusst. Sie hat aber andere Entscheidungsprinzipien und auch andere Überprüfungsmöglichkeiten im Follow-up, als wir das in Europa haben. Die FDA kann schneller zulassen, aber auch schneller zurückrufen.

Für beide Behörden gilt, dass Zulassungsentscheidungen immer auf einer positiven Evidenz aus validen Daten basieren. Bei beschleunigten Zulassungen geht es oft um Krebstherapeutika. Da kommt es vor, dass sich sehr früh in der klinischen Entwicklung sehr hohe Remissionsraten zeigen. Es gab Fälle, in denen sich in einem einarmigen Studiendesign Remissionsraten von mehr als 60 Prozent abzeichneten. Da tut man sich sehr schwer zu sagen, wir warten dennoch das komplette Phase-3-Programm ab, bevor wir eine Zulassung aussprechen.

Wir wissen natürlich, dass diese Remissionen nicht Heilung bedeuten. Deshalb werden solche Medikamente nur „bedingt“ zugelassen und zwar mit der Auflage, dass weitere klinische Daten generiert werden, idealerweise in RCTs und ergänzt durch sogenannte Real World Data.

Arzneimittelzulassung: Wie schnell ist noch sicher?

Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapien profitieren können, werden Arzneimittel gerade in der Onkologie vermehrt beschleunigt zugelassen. Doch das Vorgehen ist unter Experten umstritten. Hepatitis C, malignes Melanom, Bronchialkarzinom – bis vor wenigen Jahren gab es für Patienten, die an diesen Erkrankungen litten, nur wenige therapeutische (...)

Und warum die Zulassungsbehörden glauben, sie müssten schneller werden? Es gibt den therapeutischen Bedarf. Es gibt trotz aller Fortschritte nach wie vor Erkrankungen, die nur unzureichend behandelt werden können. Nehmen wir als Beispiel das maligne Melanom. Das war bis vor wenigen Jahren ein Todesurteil für die Betroffenen. Hier konnten durch bedingte Zulassungen große therapeutische Fortschritte erzielt werden. Dadurch dass wir Auflagen für weitere klinische Prüfungen erteilen, verringern wir die Risiken für die Patienten.

Was wir in Deutschland nicht wollen, sind englische oder französische Verhältnisse. Dort können vielversprechende Medikamentenkandidaten schwer kranken Patienten im Rahmen von Compassionate Use Programmen vor der Zulassung verordnet und vom Gesundheitssystem auch finanziert werden. Das setzt aus unserer Sicht Fehlanreize. Denn der Pharmaunternehmer hat sein Produkt im Markt, es wird finanziert, damit dürfte er an weiteren klinischen Prüfungen kein Interesse mehr haben. Wir gehen deshalb ganz bewusst den Weg über die Zulassung mit Auflagen. Bedingte Zulassung heißt nicht Verlagerung des Risikos auf Patienten und behandelnde Ärzte.

DÄ: Die Kritiker bemängeln, dass Pharmaunternehmen Auflagen nur zögerlich oder gar nicht erfüllen.
Broich: Das Gegenteil ist der Fall. Es gibt zwar den ein oder anderen Ausreißer. Aber im Großen und Ganzen werden die Auflagen erfüllt, die meisten sogar vor den festge­legten Zeiträumen. Alle bedingten Zulassungen werden jährlich überprüft. Dabei gab es bisher nur zwei Marktrücknahmen. Und die erfolgten nicht wegen fehlender Wirksamkeit oder aus Sicherheitsaspekten, sondern als unternehmerische Entscheidung aus wirtschaftlichen Gründen.

Wenn Auflagen nicht erfüllt werden, kann die Behörde die Verlängerung der bedingten Zulassung versagen. Damit würde diese erlöschen und das Arzneimittel würde vom Markt genommen.

DÄ: Unter welchen Bedingungen würde das BfArM einen Wirkstoff vorzeitig zulassen, womöglich schon auf der Basis von Phase-2-Studien?
Broich: Eine beschleunigte Zulassung kommt nur dann infrage, wenn es sich um ein Medikament zur Behandlung einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Erkrankung handelt, für die es bisher nur unzureichende Therapieoptionen gibt. Außerdem müssen die vorliegenden Daten belegen, dass das neue Arzneimittel diese Situation positiv beeinflussen kann. Nur wenn sich ein erheblicher Nutzen für die Patienten abzeichnet, wird man sich für eine beschleunigte Zulassung entscheiden.

Um vom Goldstandard der randomisierten kontrollierten Studie (RCT) abzuweichen, müsste ein großer therapeutischer Fortschritt für die Patienten erkennbar sein, der dann in der weiteren Anwendung auch gut überprüfbar ist.

Es gibt sehr seltene Erkrankungen, bei denen es gar nicht realistisch ist, übliche klinische Prüfungen randomisiert und kontrolliert durchzuführen. Das ist das eine. Das andere sind ethische Bedenken. Wenn wir in einem frühen Stadium der klinischen Entwicklung herausragende therapeutische Effekte sehen, können wir keine Vergleichsstudien mehr mit einem eher niedrigen Therapiestandard oder gegen Placebo durchführen.

Um eines klarzustellen: RCTs sind nach wie vor der Goldstandard, den wir bevorzugen. Wenn es aber gute Rationale gibt, davon abzuweichen, verschließen wir uns nicht grundsätzlich und sind auch bereit, komplementäre Real World Data zu akzeptieren.

Aus der rein wissenschaftlichen Sicht wäre es am einfachsten, zu sagen, die randomisierte, kontrollierte Studie ist unser Goldstandard – Punkt. Dann sind wir immer auf der sicheren Seite. Aber damit verlieren wir schwer kranke Patienten aus den Augen, für die es keine ausreichende Therapie gibt. Das ist die Krux für uns als Zulassungsbehörde. Wir sind auch den Patienten verpflichtet. Wir wollen nicht, dass die Patienten in Europa im Vergleich zu anderen Ländern vom therapeutischen Fortschritt abgehängt werden.

Es wäre allerdings wünschenswert, in der Phase der bedingten Zulassung, in der man noch wenig über ein neues Präparat weiß, dessen Anwendung auf Spezialisten zu beschränken. Es ist eine berechtigte Sorge, dass solche neuen Therapieoptionen ansonsten zu schnell in der Breite verordnet werden. Diese Option haben wir aber rechtlich in Deutschland nicht. Mit der Zulassung ist ein Medikament auf dem Markt und für alle verfügbar.

DÄ: Aus welchen Quellen stammen seriöse Real World Daten?
Broich: Das können Registerdaten oder auch Daten von Krankenkassen sein. Voraussetzung ist natürlich die gute Qualität dieser Daten. Gerade von der Digitalisierung erhoffen wir uns Fortschritte, entsprechende Daten zu generieren und Ansätze zu entwickeln, diese sinnvoll zu nutzen. Wenn wir über einen umfangreichen Datensatz hoher Qualität verfügen, dann sind zukünftig auch Fragen nicht nur zur Sicherheit sondern auch zur Wirksamkeit beantwortbar. Ein großer wichtiger Fortschritt ist hier sicherlich, dass die elektronische Patientenakte kommen wird.

DÄ: Kritiker behaupten, die Pharmaindustrie übe Druck auf die Zulassungsbehörden aus, schneller zu werden, wobei mit der beschleunigten Zulassung Sicherheits­standards ausgehebelt würden, die man im Zuge des Contergan-Skandals Ende der 1960er Jahre eingeführt habe.
Broich: Diese Kritik halte ich für völlig überzogen. Wir versuchen zum Beispiel über die Prime-Initiative bei der EMA sehr früh die Entwicklungsprogramme bestimmter Präparate mit zu beeinflussen und dafür zu sorgen, dass Mindeststandards eingehalten werden.

Eine bedingte Zulassung wird nur dann ausgesprochen, wenn ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis besteht. Wir setzen nicht möglichst früh den Stempel und hoffen, dass es gut geht. Mit einer nach wie vor auf Ausnahmefälle beschränkten bedingten Zulassung werden keine Qualitätsstandards gesenkt oder die Risikobereitschaft erhöht.

Darüber hinaus ist der Druck der Industrie weniger bedeutend für uns als die Patientensicht. Auch bei der bedingten Zulassung muss das Schaden-Nutzen-Verhältnis positiv sein.

Einen großen Fortschritt im Umgang mit innovativen Medikamenten stellt aus meiner Sicht die gemeinsame Beratung der pharmazeutischen Unternehmen durch das BfArM und den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) dar. Wir würden uns wünschen, dass die Industrie das noch häufiger nutzt. In diesen Beratungen vermitteln wir sehr offen die Anforderungen, die wir aus Sicht der Zulassungsbehörde haben und die der G-BA aus Sicht des SGB V hat.

Es gibt ja durchaus Fälle, in denen das IQWiG aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen attestieren kann, weil die Datenlage nach deren Methodenpapier nicht ausreicht. Dann kann der G-BA sich mit Experten zum Beispiel der Arzneimittel­kommission der deutschen Ärzteschaft austauschen, ob das betreffende Präparat für die Patienten einen relevanten Fortschritt darstellt oder nicht und gegebenenfalls von der Einschätzung des IQWiG abweichen. © HK/aerzteblatt.de

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