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„Bei den beschleunigten Verfahren werden mit sehr begrenztem Wissen Arzneimittel zugelassen“

Donnerstag, 25. Oktober 2018

Berlin/Köln – Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapien profitieren, werden Arzneimittel gerade in der Onkologie vermehrt beschleunigt zugelassen. Doch das Vorgehen ist unter Experten umstritten, weil die Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit solcher Präparate in der Regel niedriger ist als im Standardzulassungsverfahren. Stefan Lange, stellvertretender Leiter des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), erklärt, warum er es für problematisch hält, dass neue Arzneimittel in beschleunigten Zulassungsverfahren häufig nicht auf der Grundlage randomisierter, kontrollierter Studien (RCTs) beurteilt werden.

5 Fragen an Stefan Lange, stellvertretender Leiter des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

DÄ: In den USA wurden im vergangenen Jahr 46 neue Arzneimittel zugelassen, davon 31 im beschleunigten Verfahren. Die EMA hat im selben Jahr 35 neue Arzneimittel zugelassen, davon sechs im beschleunigten Verfahren. Wie beurteilen Sie die Entwicklung bei den beschleunigten Zulassungsverfahren? Gibt es einen Trend, die ursprünglich für Ausnahmefälle gedachte Regelung auszuweiten?
Stefan Lange: In den USA ist das sicher so. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ist da offenbar noch zurückhaltender. Das spiegelt sich auch darin, dass in den USA vor knapp einem Jahr erstmalig in der Onkologie ein Arzneimittel für eine histologie­übergreifende Indikation zugelassen wurde: Pembrolizumab zur Behandlung von Tumoren, die eine bestimmte Mutation aufweisen. Das hat die EMA bisher noch nicht gemacht. Da sind die Amerikaner forscher.

Es lastet ein Druck auf den Zulassungsbehörden, Arzneimittel schneller zuzulassen. Der kommt aus der Industrie, aber auch aus der Medizin. Denn es gibt starke Verbindungen zwischen den Herstellern und den sogenannten Meinungsführern in der Wissenschaft, die oft sehr frühzeitig optimistische Prognosen über die Wirksamkeit neuer Substanzen abgeben. Dazu kommt der Druck von Patientenorganisationen.

Zurzeit steigt die Zahl der zugelassenen Arzneimittel. Das ist erst einmal erfreulich nach Zeiten, in denen die Arzneimittelentwicklung weniger produktiv war. Bei den Neuzulassungen handelt es sich allerdings nicht immer um wirkliche Innovationen.

Arzneimittelzulassung: Wie schnell ist noch sicher?

Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapien profitieren können, werden Arzneimittel gerade in der Onkologie vermehrt beschleunigt zugelassen. Doch das Vorgehen ist unter Experten umstritten. Hepatitis C, malignes Melanom, Bronchialkarzinom – bis vor wenigen Jahren gab es für Patienten, die an diesen Erkrankungen litten, nur wenige therapeutische (...)

Zurzeit entwickeln viele Pharmaunternehmen sogenannte Checkpointinhibitoren, die darauf ausgerichtet sind, das eigene Immunsystem gegen Krebszellen zu aktivieren. Diese wirken relativ gut bei bestimmten Patientengruppen, die am malignen Melanom oder an einem Bronchialkarzinom leiden. Eine andere Entwicklungsschiene betrifft die sogenannten Tyrosinkinaseinhibitoren, die auf bestimmte molekulare oder genetische Veränderungen von Tumoren abzielen, um dort bestimmte Prozesse zu stören und die Krebszellen zu bekämpfen. Dazu kommt, dass Indikationen stark ausgeweitet werden. Für Pembrolizumab beispielsweise wurde unter anderem die Zulassung für das Melanom, das Bronchialkarzinom und für Kopf-Hals-Tumore erteilt.

DÄ: Die beschleunigte Zulassung bedeutet häufig, dass Arzneimittel nicht nach dem Goldstandard der RCTs geprüft werden und während der Anwendung weitere Daten generiert werden müssen. Wo sehen Sie Gefahren bei dieser Art der Zulassung?
Lange: Es gibt die Tendenz bei den beschleunigten Verfahren, mit sehr begrenztem Wissen Arzneimittel zuzulassen und in die Versorgung zu bringen und dies mit der Auflage an die Hersteller zu verbinden, weitere Daten zu generieren. Dabei soll dann sogenannte Real World Evidenz die positiven Hinweise aus der frühen Studienphase bestätigen. Ich halte das für problematisch. Zum einen werden diese Auflagen häufig gar nicht gemacht, oder es dauert lange, bis sie fertig sind. Zum anderen ist es in der Regel erheblich schwieriger, vergleichende Studien gegen den bisherigen Therapiestandard durchzuführen, wenn ein Arzneimittel erst einmal auf dem Markt ist. Denn weder Ärzte noch Patienten sehen die Notwendigkeit, sich an solchen Studien zu beteiligen. Dazu kommt der starke Wunsch, das Neue auch verordnen zu können oder verordnet zu bekommen.

Für die Real World Evidenz gibt es zudem noch keine genaue Definition. Zu 95 Prozent versteht man darunter das Sammeln von Beobachtungsdaten und keine kontrollierten Studien. Typischerweise werden Daten in einem Register zusammengetragen, die man dann nach einiger Zeit auswertet. Das kann aber kein Ersatz für RCTs sein. Es gibt zum Beispiel bei Nicht-RCTs immer eine Selektion, also die mehr oder weniger bewusste Entscheidung, bestimmten Patienten das neue Arzneimittel zu verabreichen und anderen nicht. Das hängt häufig mit deren Prognose zusammen. Solche inhärenten Verzerrungsmechanismen kann man aus einer Beobachtungsstudie später nicht mehr herausrechnen.

Sicher ist, dass die Evidenzgrundlage aus dem beschleunigten Zulassungsverfahren extrem viel niedriger ist als die aus den regulären Verfahren. Eine Auswertung von Daten der EMA belegt beispielsweise, dass in der Onkologie in den regulären Zulassungsverfahren im Median gut 600 Patienten beobachtet worden sind und zu 90 Prozent Daten aus RCTs herangezogen wurden, wobei man sich in weniger als der Hälfte der Fälle auf Surrogatparameter verlassen hat. Dagegen wurden bei den beschleunigten Zulassungsverfahren im Median nur etwa 150 Patienten beobachtet. Es wurden nur noch zu knapp 50 Prozent Daten aus RCTs herangezogen und zu 100 Prozent Surrogatparameter betrachtet. Das ist dann das Wissen, dass wir zum Zeitpunkt der Zulassung über diese beschleunigt zugelassenen Arzneimittel haben.

DÄ: Das IQWiG steht der schrittweisen Zulassung von Arzneimitteln, wie sie unter anderem EMA und BfArM befürworten, skeptisch gegenüber. Warum?
Lange: Das ist ein ganz heißes Thema. Stichworte sind Real World Data, Big Data, Künstliche Intelligenz. Die Hoffnung ist, dass man aus den Datenmassen, die sich aus der täglichen Anwendung ergeben – entweder in Form von Routinedaten der Krankenkassen oder Daten aus Registern und Biobanken – mithilfe digitaler Techniken Informationen über den Nutzen von Medikamenten generieren kann.

Dabei werden auch Argumente gegen RCTs ins Feld geführt: zu künstlich, zu teuer. Das halte ich für falsch. Teuer an RCTs sind im Wesentlichen die hohen Qualitätsan­forderungen, die man an die Datenerhebung stellt. Und das aus gutem Grund. Das Monitoring ist aufwendig und kostet Geld. Wenn man an dieser Stelle sparen will, bedeutet das einen Verzicht auf Qualität. Das muss einem klar sein.

Auch die „künstliche Welt“ randomisierter Studien ist nicht gottgegeben. Das hängt mit Ein- und Ausschlusskriterien von Studien zusammen. Es gibt Gründe, warum Unter­nehmen häufig sehr enge Kriterien wählen, weil es zum Beispiel als zu riskant gilt, kränkere Patienten einzuschließen. Außerdem ist es effizienter. Wenn ich eine möglichst homogene Gruppe habe, ist es leichter, bestimmte Effekte zu demonstrieren. Ich kann aber genauso gut RCTs mit breiten Ein- und Ausschlusskriterien durchführen, sogenannte pragmatische RCTs, um die Lücke zwischen einer klinischen Studie und der Versorgungsrealität zu schließen.

DÄ: Wo sehen Sie die Limitationen von Real World Data?
Lange: Wenn wir unter Real World Data Daten aus Registern, aus Beobachtungsstudien verstehen, dann tendiert die Interpretierbarkeit gegen Null, wenn es um den Nutzen von Arzneimitteln geht. Solche Daten können sehr wertvoll sein, wenn es um Versorgungsforschung oder Qualitätssicherung geht. Wenn es aber um den Nutzen von Arzneimitteln geht, wird es extrem schwierig. Wenn beispielsweise eine Gruppe von Patienten Therapie A und die andere Therapie B erhalten hat, aber nicht auf Basis eines Zufallsmechanismus, sondern durch Selektion, kann ich nicht mehr differenzieren, ob es sich bei der Wirkung um einen echten Therapieeffekt handelt oder der Effekt auf den Selektionsmechanismus zurückzuführen ist, weil eher die Gesünderen Arzneimittel A bekommen haben, deren Prognose per se besser ist. Es gibt Bemühungen, solche Verzerrungen durch statistische Verfahren auszugleichen. Aber das ist fast unmöglich, weil die Mechanismen in der Regel so komplex beziehungsweise unbekannt sind.

Wenn eine neue Therapie in einer frühen Studienphase den bekannten Verlauf einer Erkrankung auf den Kopf stellt, würden wir auch im IQWiG nicht sagen, das müssen wir jetzt noch mal im Rahmen einer RCT überprüfen. Aber das sind Raritäten. Wir haben es in der Medizin typischerweise mit kleineren, allenfalls moderaten Effekten zu tun, die es nachzuweisen gilt.

Der Ruf nach neuen Formen der Zulassung oder neuen Studiendesigns wird oft damit begründet, dass die Arzneimittelentwicklung vor neuen Herausforderungen steht. Stichwort: personalisierte Medizin. Diese neue Herausforderung sehe ich so nicht. Wir haben zwar neue Klassen von Medikamenten, die anders wirken als bisher wie zum Beispiel die Immuntherapien bei den soliden Tumoren. Deren Wirkung ist in der Regel aber auch durch klassische RCTs gezeigt worden. Und wenn der Effekt groß ist, reichen auch kleinere Studien, um diesen nachzuweisen.

Beispiel Pembrolizumab: Das Medikament wurde für die histologieübergreifende Indikation aufgrund mehrerer unkontrollierter Studie zugelassen im sogenannten Basket-Design, weil sämtliche Tumorerkrankungen quasi in einem Korb untersucht wurden. Einschlusskriterium war die molekulargenetische Veränderung. Wir bewegen uns da möglicherweise auf neue Krankheitsdefinitionen zu. Das heißt aber nicht, dass eine solche Studie nicht kontrolliert ablaufen kann.

Bei der Studie war das Zielkriterium das Ansprechen des Tumors auf die Therapie, das zum Teil sehr beeindruckend war. Das ist aber jetzt das einzige, was wir über dieses Medikament wissen. Ob es den Patienten nach der Therapie tatsächlich besser geht, ob sie länger oder qualitativ besser leben, wissen wir nicht. Wenn man ganz böse ist, kann man solche Studien auch als Anwendungsbeobachtung bezeichnen.

DÄ: Zum Teil werden bedingte Zulassungen schon auf Basis von Phase-2-Studien ausgesprochen. Was bedeutet das für den Prozess der Nutzenbewertung (Health Technology Assessment, HTA) und wie wirkt sich das auf die Arzneimittelsicherheit aus?
Lange: Das Risiko für Sicherheitsbedenken, die dann in Fachinformationen aufgenommen werden müssen, ist erhöht. Marktrücknahmen sind allerdings selten. Es gibt häufiger Rote-Hand-Briefe und Zulassungseinschränkungen.

Auch für die HTA-Organisationen wird die Bewertung solcher beschleunigt zugelassenen Arzneimittel schwieriger. Wir sind in Deutschland allerdings in der komfortablen Situation, dass das AMNOG relativ klare Kriterien enthält, was die Bewertung des Zusatznutzens von Arzneimitteln betrifft. Dort ist klar formuliert, dass wir uns bei der Bewertung zum Beispiel auf patientenrelevante Endpunkte stützen sollen: Morbidität, Mortalität, Lebensqualität. Darauf können wir uns berufen. Wenn also eine Studie auf nicht validen Surrogatendpunkten basiert, fehlen uns die Voraussetzungen für eine Bewertung. Dasselbe gilt, wenn die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt wurde. Dann können wir nur feststellen: „Zusatznutzen nicht belegt“. Das ist allerdings auch für das IQWiG unerfreulich. Auch wir sind nicht gerne der ständige Neinsager. Denn auch wir stehen unter dem Druck der Öffentlichkeit sowie der Patientinnen und Patienten. © HK/aerzteblatt.de

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