Cefiderocol: Neues Antibiotikum soll als „trojanisches Pferd“ Resistenzen umgehen

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Florham Park/New Jersey – Ein neuartiges „siderophores“ Cephalosporin, das mit einem Eisentransporter in das Bakterium gelangt und dabei gleich mehrere Resistenzmechanismen umgeht, hat in einer Phase-2-Studie in Lancet Infectious Diseases (2018; doi: 10.1016/S1473-3099(18)30554-1) bei urogenitalen Infektionen den Test der Noninferiorität gegenüber einer Standardbehandlung mit Imipenem-Cilastatin bestanden.

Gramnegative Bakterien haben 3 verschiedene Resistenzmechanismen entwickelt, um sich dem Angriff von Cephalosporinen zu entziehen. Durch Mutationen im Porin-Gen verhindern sie, dass die Antibiotika über Poren in die Bakterien gelangen. In der Bakterienzelle selbst werden die Antibiotika durch Enzyme (Betalaktamasen) abgebaut oder mithilfe von Effluxpumpen abtransportiert.

Das japanische Pharmaunternehmen Shionogi Seiyaku hat die Struktur des Cephalosporins modifiziert, damit es sich wie ein trojanisches Pferd den Resistenzmechanismen entziehen kann. Dazu wurde das Molekül um ein Katechol erweitert, das wie ein Chelat freies Eisen bindet. Für den Eintritt in das Bakterium nutzt S-649266 oder Cefiderocol dann den aktiven Eisentransporter, der für die Bakterien unverzichtbar ist, weil ihr Stoffwechsel auf das Eisen angewiesen ist. Cefiderocol ist zudem resistent gegenüber allen Betalaktamasen, und es kann nach Auskunft des Herstellers auch nicht über die Effluxpumpen entfernt werden. 

Nachdem In-vitro-Studien auf eine gute Wirkung gegen eine Reihe von gramnegativen Bakterien, darunter resistente A. baumannii, P. aeruginosa und S. maltophilia, hingewiesen hatten, und da in den vorklinischen Studien keine Sicherheitsbedenken aufgetreten waren, wurde Cefiderocol in einer Phase-2-Studie getestet.

An der Studie nahmen 448 Erwachsene teil, die unter einer komplizierten Harnwegs­infektion oder unter einer unkomplizierten Pyelonephritis litten. Die Patienten erhielten in 67 Kliniken in 13 Ländern über 7 bis 14 Tage 3 tägliche Infusionen mit Cefiderocol (300 Patienten) oder mit Imipenem-Cilastatin (148 Patienten).

Bei 252 Patienten in der Cefiderocol-Gruppe und bei 119 Patienten in der Imipenem-Cilastatin-Gruppe war ein gramnegatives Bakterium nachgewiesen worden. Bei der Mehrheit der Teilnehmer war dies E. coli, K. pneumoniae oder P. aeruginosa: Etwa die Hälfte der K.-pneumoniae-Isolate waren resistent gegen Cefepim und Levofloxacin, ein Drittel der E.-coli-Isolate war unempfindlich auf Levofloxacin und mehr als ein Zehntel der E.-coli-Isolate reagierte in der Resistenztestung nicht auf Cefepim.

Wie Simon Portsmouth von Shionogi in Florham Park, New Jersey und Mitarbeiter berichten, erreichten in der Cefiderocol-Gruppe 73 % der Patienten den primären Endpunkt, einer Kombination aus klinischer Besserung und mikrobiologischem Ansprechen gegenüber 55 % in der Imipenem-Cilastatin-Gruppe. Cefiderocol erzielte demnach eine bessere Wirkung als eine derzeitige Standardtherapie. Die Differenz von 18,58 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 8,23 bis 28,92 Prozentpunkten signifikant und sie erfüllte das vorgegebene Noninferioritäts-Kriterium.

Cefiderocol wurde von den meisten Patienten gut vertragen. Unerwünschte Ereignisse traten bei 122 von 300 Patienten (41 %) in der Cefiderocol-Gruppe gegenüber bei 76 von 148 Patienten (51 %) in der Imipenem-Cilastatin-Gruppe auf. Am häufigsten kam es zu gastrointestinalen Störungen wie Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen. Sie traten in der Cefiderocol-Gruppe bei 35 Patienten (12 %) und in der Imipenem-Cilastatin-Gruppe bei 27 Patienten (18 %) auf. 14 Patienten (5 %) in der Cefiderocol-Gruppe und 12 Patienten (8 %) in der Imipenem-Cilastatin-Gruppe erlitten mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis. Am häufigsten war dies eine C.-difficile-Infektion.

Der Hersteller hat inzwischen mit 2 Phase-3-Studien begonnen (CREDIBLE-CR und APEKS-NP), nach deren erfolgreichem Abschluss es zu einer Zulassung des neuen Wirkstoffes kommen dürfte, zumal die US-Arzneimittelbehörde FDA die Latte für die Neuzulassung von Antibiotika jüngst gesenkt hat. Ob das Antibiotikum in der Klinik tatsächlich die Behandlung von resistenten Infektionen verbessert oder ob sich rasch neue Resistenzmechanismen entwickeln, lässt sich nicht vorhersagen. Alle Experten sind sich jedoch einig, dass dringend neue Antibiotika benötigt werden. © rme/aerzteblatt.de