Cholesterin: Neue US-Leitlinie empfiehlt erstmals PCSK9-Inhibitor

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Chicago – Die American Heart Association (AHA) und das American College of Cardiology (ACC) haben zu Beginn der AHA-Tagung neue Empfehlungen zur Behandlung hoher Cholesterinwerte veröffentlicht. Gegenüber der letzten Leitlinie von 2013 wird eine individuellere Betreuung der Patienten angestrebt.

Zu den größten Veränderungen zählen zum einen detailliertere Risikobewertungen unter anderem mit einer Koronarkalkbestimmung. Zum anderen wird erstmals der Einsatz von PCSK9-Inhibitoren empfohlen, deren Kosteneffektivität gleichzeitig bezweifelt wird. Die Leitlinien wurden textgleich in Circulation (2018; doi: 10.1161/CIR.0000000000000625) und im Journal of the American College of Cardiology (JACC 2018; doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002) veröffentlicht. Eine Begründung der Empfehlungen finden sich in einer systematischen Übersicht in Circulation (2018; doi: 10.1161/CIR.0000000000000626) und im JACC (2018; doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.004).

Die beiden Kardiologenverbände bekennen sich weiterhin zu einer risikoadaptierten individuellen Therapie. Nicht der Cholesterinwert bestimmt die Indikation, sondern der Zustand der Blutgefäße. Dafür war 2013 ein ASCVD Risk Estimator eingeführt worden (ASCVD steht für „atherosclerotic cardiovascular disease“). Er bewertet die traditio­nellen Risikofaktoren wie Rauchen, Bluthochdruck und Blutzucker.

Hinzugekommen sind jetzt einige „Risk Enhancing Factors“. Dazu gehören eine positive Familienanamnese (erkrankte Männer unter 55 oder Frauen unter 65 Jahren) die ethnische Zugehörigkeit (etwa Südasiaten) und bestimmte Erkrankungen wie metabolisches Syndrom, chronische Nierenerkrankung (eGFR 15-59 ml/min/1,73m² mit und ohne Albuminurie), chronisch entzündliche Erkrankungen (wie Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder HIV/Aids), eine vorzeitige Menopause (vor dem 40. Lebensjahr) oder Präeklampsie und bestimmte Biomarker ( Triglyzeride über 175 mg/dl, CRP über 2 mg/dl. Lp[A] über 50 mg/dl, apoB über 130mg/dl, Knöchel-Arm-Index unter 0,9).

Neu ist auch die Empfehlung, in Zweifelsfällen die Verkalkung der Koronararterien (Coronary Artery Calcification, CAC) mit der Computertomografie zu bestimmen. Bei einem CAC-Score von 0 kann laut der Leitlinie vorerst auf eine Behandlung verzichtet werden, außer bei Zigarettenrauchern, Personen mit Diabetes mellitus und Patienten mit einer ausgeprägten Familienanamnese. Ein CAC-Score von 1 bis 99 ist für die Leitlinie ein Argument für eine medikamentöse Therapie. Bei mehr als 100 Agatston-Einheiten ist auf jeden Fall eine medikamentöse Therapie indiziert – sofern Arzt und Patient sich nach einer Diskussion des Für und Wider darauf verständigt haben.

Eine individualisierte Therapieentscheidung mit „Risk Enhancing Factors“, CAC-Score und Risikodiskussion kommt in der neuen Leitlinie vor allem bei der Primärprävention zum Einsatz, also der Behandlung von Personen im Alter von 40 bis 75 Jahren ohne Diabetes, bei denen ein LDL-Cholesterinwert von über 75 mg/dl gefunden wurde. Die Leitlinie von 2013 hatte hier bereits ab einem 10-Jahres-Risiko von 7,5 % im ASCVD-Score zu einer Behandlung geraten. Diese Empfehlung, die sich im Wesentlichen auf die Ergebnisse der JUPITER-Studie stützte, war nach der Veröffentlichung der Leitlinie von 2013 heftig stark kritisiert worden, weil sie den Anteil der therapiebedürftigen Bevölkerung deutlich erhöht hatte.

Die neue Leitlinie hält im Prinzip an der Therapieempfehlung von 2013 fest. Die Risikodiskussion mit dem Patienten (die im Prinzip auch in der alten Leitlinie vorgesehen war) wird jedoch stärker hervorgehoben.

Die Bedeutung der „Risk Enhancing Factors“ wird in einem Beispiel erläutert: Ein LDL-Cholesterin von 160 mg/dl, ein ApoB von 130 mg/dl (insbesondere bei anhaltend erhöhten Triglyzeriden) und ein erhöhtes Lp(a) seien eine Konstellation mit einem hohen Lebenszeitrisiko auf ein ASCVD, die für den Beginn einer Statintherapie sprächen. Auch eine positive Familienanamnese (ASCVD bei anderen Familien­mitgliedern), eine vorzeitige Menopause und eine ethnische Herkunft aus Südasien könnten für eine Statintherapie sprechen. Wenn dann immer noch Unklarheit herrscht, soll die Entscheidung von den Ergebnissen einer CT-Koronarkalkmessung abhängig gemacht werden.

Neu in den Empfehlungen zur Primärprävention ist eine stärkere Betonung der familiären Risiken. Bei einem Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie sollten Kinder frühzeitig untersucht und bei einer Diagnose der genetischen Erkrankung auch behandelt werden. Ein elektives Cholesterinscreening könnte bereits ab den Alter von 2 Jahren sinnvoll sein, heißt es. Bei den meisten Kindern reiche es aber aus, wenn ein erster Screeningtest zwischen dem 9. und 11. Lebensjahr durchgeführt werde. Auch bei jungen Erwachsenen könnte eine Behandlung sinnvoll sein, wenn sie familiär vorbelastet sind und ein LDL-Cholesterin von über 160 mg/dl gefunden wurde.

Die 3 weiteren Indikationen für eine Therapie sind weniger umstritten. Dies sind erstens die Sekundärprävention von Patienten mit vorbestehendem ASCVD und ein LDL-Cholesterinwert von über 70 mg/dl, zweitens die Behandlung von Diabetikern mit einem LDL-Cholesterinwert von über 70 mg/dl und drittens die Behandlung der primären Hypercholesterinämie mit sehr hohen LDL-Cholesterinwerten von über 190 mg/dl.

Bei diesen 3 Indikationen kann laut der Leitlinie auf eine Bestimmung des individuellen Risikos des ASCVD verzichtet werden, da grundsätzlich alle Patienten behandelt werden sollten.

Das Medikament der Wahl bleiben die Statine, wobei die Leitlinien zwischen einer hoch-, mittel- und niedrigintensiven Therapie unterscheiden. Eine niedrigintensive Therapie etwa mit Simvastatin erreichte eine Reduktion des LDL-Cholesterins um weniger als 30 %, bei einer mittleren Intensität mit Atorvastatin oder Rosuvastatin (oder auch hochdosiertem Simvastatin) werde eine LDL-Cholesterin-Senkung um 30 bis 49 % erreichbar. Wenn das LDL-Cholesterin um mehr als 50 % gesenkt werden soll, sei eine hochdosierte Gabe von Atorvastatin oder Rosuvastatin erforderlich.

Auch unter einer hochintensiven Statintherapie ist der Zielwert von 70 mg/dl nicht immer erreichbar. Die Leitlinie schlägt in diesem Fall als nächsten Schritt eine Kombination mit Ezetimib vor. Wenn dies nicht zum Ziel führt, könne ein PCSK9-Inhibitor eingesetzt werden. PCSK9-Inhibitoren sind die mit Abstand effektivsten Cholesterinsenker. Die Kosten sind jedoch sehr hoch und nach einer Kosten-Nutzen-Berechnung der Leitlinie müssten zwischen 141.700 und 450.000 US-Dollar pro QALY (quality-adjusted life-year) investiert werden, was weit über der Grenze von 50.000 US-Dollar pro QALY liegt, der als vertretbar eingestuft wird. Die Kosten für PCSK9-Inhibitoren müssten in den USA in der Größenordnung von 70 bis 85 % sinken, um den Einsatz von PCSK9-Inhibitoren zu rechtfertigen. Die Hersteller haben zuletzt einen Nachlass um 30 % angekündigt.

Die neue Leitlinie sieht dennoch mögliche Einsatzgebiete. Dies sei einmal die Sekundärprävention von Patienten, die bereits ein Major-Ereignis hatten (akutes Koronarsyndrom in den letzten 12 Monaten, andere Herzinfarkte, ischämischer Schlaganfall oder eine symptomatische periphere Verschlusskrankheit). Hinzukommen müssten weitere Hoch-Risiko-Bedingungen wie Alter über 65 Jahre, familiäre Hypercholesterinämie, aortokoronarer Bypass, Diabetes, Hypertonie, chronisches Nierenversagen, Rauchen oder eine chronische Herzinsuffizienz.

In dieser Situation sollte eine hochintensive Statintherapie zunächst mit Ezetimib kombiniert werden. Erst wenn mit dieser Kombination der Zielwert des LDL-Cholesterins von 70 mg/dl nicht erreicht wird, könnte eine zusätzliche Gabe eines PCSK9-Inhibitors erwogen werden – allerdings mit dem Hinweis, dass die Langzeitsicherheit (über 3 Jahre) ungewiss sei und die  Wirtschaftlichkeit zu Listenpreisen von Mitte 2018 niedrig sei. © rme/aerzteblatt.de