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Medizin

Warum Übergewicht Krebs fördert, aber dennoch manchmal die Behandlungschancen verbessert

Dienstag, 13. November 2018

/Win Nondakowit, stock.adobe.com

Dublin/Irland und Davis/Kalifornien – Eine Adipositas hat einen paradoxen Einfluss auf Krebserkrankungen. Zum einen steigt mit dem Body-Mass-Index das Risiko auf mindestens 18 verschiedene Malignome, zum anderen scheinen die Behandlungs­chancen bei übergewichtigen Menschen häufig besser zu sein. Zwei Forschergruppen liefern jetzt mögliche Erklärungen.

Es sind bereits Mechanismen bekannt, über die eine Adipositas das Krebswachstum fördern könnte. Dazu gehört die Überproduktion von Hormonen. Die vermehrte Bildung von Östrogenen durch das Fettgewebe erklärt beispielsweise, warum adipöse Frauen nach der Menopause häufiger an Krebs erkranken. Aber auch Adipokine oder Insulin könnten die Zellproliferation und damit das Tumorwachstum fördern.

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Die Adipositas kann jedoch auch die Immunzellen schädigen, wie ein Team um Lydia Lynch vom Trinity College in Dublin herausgefunden hat. Die in Nature Immunology (2018; doi: 10.1038/s41590-018-0251-7) veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass es bei einer Adipositas zu einer Störung im Stoffwechsel der natürlichen Killerzellen kommt, die eine zentrale Aufgabe in der körpereigenen Krebsabwehr haben. Die natürlichen Killerzellen lagern überschüssige Fettsäuren ein, was den Stoffwechsel und die Transportvorgänge in der Zelle laut Lynch regelrecht „paralysiert“. Die natürlichen Killerzellen seien zwar noch in der Lage, die Tumorzellen zu erkennen. Sie könnten sie allerdings nicht mehr zerstören, weil die zytostatischen Mechanismen blockiert seien.

Diese Blockade ließ sich in Zellexperimenten durch Etomoxir stoppen. Etomoxir könnte den Zellstoffwechsel normalisieren. Als Medikament ist der Wirkstoff jedoch bereits vor einem Jahrzehnt gescheitert. Die klinischen Studien wurden wegen der Gefahr von schweren Leberschäden vorzeitig abgebrochen.

Die natürlichen Killerzellen sind nicht die einzigen Abwehrzellen, die durch eine Adipositas geschwächt werden. Ein Team um William Murphy von der Universität von Kalifornien in Davis beschreibt in Nature Medicine (2018; doi: 10.1038/s41591-018-0221-5) die Auswirkung der Adipositas auf T-Zellen.

T-Zellen sind in den letzten Jahren zu einem Ansatzpunkt für die Krebstherapie geworden. Durch sogenannte Checkpoint-Inhibitoren lässt sich die Aktivität der T-Zellen verstärken, was bei bestimmten Tumoren zu langfristigen Remissionen führt. Im Frühjahr hatten Onkologen des MD Anderson Cancer Centers in Houston beobachtet, dass die Checkpoint-Inhibitoren bei adipösen Patienten besser wirken: Adipöse Männer, die an einem Melanom erkrankt waren, lebten im Durchschnitt 27 Monate. Melanom-Patienten mit einem normalen Body-Mass-Index starben dagegen schon nach 14 Monaten.

Den Grund vermutet Murphy in einer bei adipösen Menschen gesteigerten Bildung des Rezeptors PD-1 auf den T-Zellen. Dies könnte Folge einer beschleunigten Immun­seneszenz sein. PD-1 ist ein Signal für die Beseitigung alternder T-Zellen. PD-1 steht für „programmed death-ligand 1“. Einige Krebsarten wie das Melanom schützen sich vor dem Angriff der T-Zellen, indem sie PD-1 aktivieren. PD-1-Antikörper wie Nivolumab oder Pembrolizumab verhindern dies. Dass die Medikamente bei adipösen Patienten besser wirken, könnte laut Murphy darauf beruhen, dass die T-Zellen bei adipösen Menschen vermehrt den PD-1-Rezeptor aktivieren. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 14. November 2018, 11:22

Schlichter Berechnungsfehler!

Es ist ein schlichter Berechnungsfehler: "Warum Übergewicht Krebs fördert, aber dennoch manchmal die Behandlungschancen verbessert"?

Grundsätzlicher Denkfehler bisheriger Studien und Metaanalysen ist, dass der BMI keine eigene Krankheitsentität darstellt, welche die allgemeine Mortalität direkt beeinflusst. Oder genauer ausgedrückt:
Der Body-Mass-Index (BMI) ist ein reiner Surrogat-Parameter, der weder Morbidität noch Mortalität detektieren, identifizieren, abbilden oder demaskieren kann. Den BMI als isoliertes Einzelsymptom zu einer nosologisch greifbaren Krankheitsentität hochstilisieren zu wollen ist schlicht und ergreifen töricht! Ganz so, als sei ausgerechnet der BMI oder der Bauchumfang die Krankheit, die man zu behandeln vorgibt?

Musterbeispiele für Denkfehler dieser Art zeigen die Autoren von "Change in Body Mass Index Associated With Lowest Mortality in Denmark, 1976-2013"
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2520627
welche mit naivem Empirismus unreflektiert BMI-Daten mit dem dänischen Mortalitätsregister verknüpft haben.

Man stirbt nicht a n einem BMI, sondern m i t einem abnehmenden BMI bei konsumierenden Tumorerkrankungen, kardialer, pulmonaler oder renaler Kachexie, Altersdegeneration und -exsikkose bzw. allgemeinen alterungsbedingten Organ-Abbauprozessen. Deswegen spricht ein relativ hoher BMI mit hoher Wahrscheinlichkeit gegen derartige präfinale Zustände.

Das paradoxe "Obesity" Paradoxon wird in zahlreichen Studien beschrieben. Exemplarisch eine für die, welche alle demselben "bias" (Annahmefehler) unterliegen, von P. Costanzo et al.: "The Obesity Paradox in Type 2 Diabetes Mellitus: Relationship of Body Mass Index to Prognosis", Ann Intern Med 2015;162:610-618; doi:10.7326/M14-1551

Es ist der Katabolismus, der bei schweren, konsumierenden Begleiterkrankungen mit erhöhter Mortalitätsrate z. B. bei Tumorkachexie oder pulmonaler, COPD-bedingter Kachexie sich maskiert und mit erhöhter Mortalität in der Gruppe der Norm- bis Untergewichtigen hineinträgt.

In der Mega-Metaanalysen-Studie von K. M. Flegal et al. wurden 97 prospektive Studien, vornehmlich aus den USA und Europa, mit mehr als 2,88 Millionen Menschen und über 270.000 Todesfällen ausgewertet. In "Association of All-Cause Mortality With Overweight and Obesity Using Standard Body Mass Index Categories" (JAMA. 2013;309(1):71-82) war die Mortalität bei BMI-Normalgewicht deshalb erhöht, weil der von K. M. Flegal et al. verwendete "cut-off" eines BMI von größer oder gleich 18,5 (bis 24,9) betrug.

Einem BMI von 18,5 entspricht bei einer Größe von 180 cm nur noch 59 kg Körpergewicht. Dies führt zu einer statistisch verzerrenden E r h ö h u n g der Mortalität in der Population der noch normgewichtigen Patienten und dann später katabol-krankheitsbedingt weiter Untergewichtigen gegenüber den Übergewichtigen mit ihrem noch anabolen Stoffwechsel.

Vergleichbar ist damit die Schlussfolgerung einer Diabetes-Studie: "Conclusion: Adults who were normal weight at the time of incident diabetes had higher mortality than adults who are overweight or obese" (JAMA. 2012;308(6):581-590). Denn Adipöse haben gute, therapeutisch zugängliche Gründe für ihren Typ-2-Diabetes: Bewegungsmangel, metabolisches Syndrom, Insulinmangel bei relativer Betazellinsuffizienz und zunehmende Insulinresistenz.

Normalgewichtige mit Typ-2-D. m. haben dagegen eine progrediente, absolute Betazellinsuffizienz mit dramatischerem Krankheitsverlauf und höherer Mortalität, was idiopathisch, metabolisch oder genetisch determiniert sein könnte.

Auch das 'Adipositas-Paradoxon' bei systolischer Herzinsuffizienz bleibt rätselhaft. Übergewicht erhöht das Herz-Kreislauf-Risiko bei Gesunden. Wer bereits erkrankt ist, profitiert eher vom Übergewicht: "The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure" (Am J Cardiol. 2012 Jul 1;110(1):77-82). Dabei wurde auch die kardiopulmonale Kachexie übersehen.

Patienten mit fortgeschrittener, schwerer Herzinsuffizienz entwickeln in der Endstrecke NYHA IV eine katabole Energiebilanz. Dann trifft die höhere Sterblichkeit vermehrt untergewichtige Herzinsuffizienz-Patienten auch mit einem BMI ab 18,5.

Die Studie "Overweight and obesity are associated with improved survival, functional outcome, and stroke recurrence after acute stroke or transient ischaemic attack: observations from the TEMPiS trial " (Eur Heart J 2012 online October 16) ergab, dass nach Schlaganfall die Überlebens- und Restitutionswahrscheinlichkeit von Patienten mit relativem Übergewicht und einem BMI >25 besser als bei Normgewichtigkeit mit BMI 18,5-24,9 waren.

Doch auch hierbei wurden katabole Begleiterkrankungen und mortalitätserhöhende Risikofaktoren in der Population mit niedrigem BMI nicht ausreichend diskutiert.

In der hier im Deutschen Ärzteblatt vorgestellten Studie "Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents" der "The Global BMI Mortality Collaboration"
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)30175-1/fulltext
wurden Normgewicht, Übergewicht und dynamische krankheitsbedingte Gewichtsveränderungen differenzierter als lediglich mit dem BMI untersucht und diskutiert.

Gesunde Dicke sind doch kränker als gesunde Schlanke - kranke Schlanke und kranke Dicke haben besonders schlechte Karten!

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

http://news.doccheck.com/de/blog/post/948-groesse-gewicht-bmi-kof-und-krebsrisiko/
http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/adipositas/article/911260/uebergewicht-ueberlebensvorteil-dick-jetzt-neue-schlank.html
http://news.doccheck.com/de/blog/post/3840-kranke-dicke-gesunde-schlanke-oder-gesunde-dicke-kranke-schlanke/
LNS

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