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Medizin

Omega-3-Fettsäure EPA senkt Triglyzeride und schützt vor Herz-Kreis­lauf-Erkrankungen

Mittwoch, 14. November 2018

/bellakadife, stockadobecom

Boston – Eine hochdosierte Behandlung mit Eicosapentaensäure (EPA), einer Omega-3-Fettsäure, kann Patienten mit erhöhten Triglyzeriden und kardiometabolischen Erkrankungen vor Herz-Kreislauf-Ereignissen schützen. Dies geht aus den Ergebnissen einer randomisierten kontrollierten Studie hervor, die auf der Jahrestagung der American Heart Association in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812792) publiziert wurde. Das Medikament könnte eine therapeutische Lücke schließen.

Statine sind bei der Behandlung von Hyperlipidämien das Mittel der Wahl. Statine senken jedoch in erster Linie den Cholesterinspiegel. Viele Patienten haben jedoch gleichzeitig erhöhte Triglyzeridwerte, die ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor sind. Andere Lipidsenker wie Niacin oder Fibrate können zwar den Triglyzeridwert senken. Dass die Patienten dadurch auch vor Herz-Kreislauf-Ereignissen geschützt werden, konnte jedoch bisher nicht sicher in klinischen Studien belegt werden.

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Auch für Omega-3-Fettsäuren hat es bisher nur Negativergebnisse gegeben. In der ORIGIN-Studie mit 12.536 Teilnehmern hatte ein Präparat mit 465 mg Eicosapentaensäure (EPA) plus 375 mg Docosahexaensäure (DHA) Menschen mit gestörtem Glukosestoffwechsel oder Typ-2-Diabetes nach 6,2 Jahren nicht vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschützt (NEJM 2012; 367: 309-18). Auch die kürzlich publizierte ASCEND-Studie mit 15.480 Teilnehmern erzielte mit der täglichen Einnahme von 460 mg EPA plus 380 mg DHA keine präventive Wirkung (NEJM 2018; 379: 1540-1550). Eine kürzlich in JAMA Cardiology (2018; 3: 225-233) veröffentlichte Metaanalyse konnte auf der Basis von 10 Studien mit 77.917 Teilnehmern keinen Stellenwert für die Einnahme von Omega-3-Supplementen erkennen. Vor wenigen Tagen wurden schließlich die Ergebnisse des „Vitamin D and Omega-3 Trial“ (VITAL) mit 25.871 Teilnehmern veröffentlicht, in der die tägliche Einnahme von Fischölkapseln mit einem Gramm Omega-3-Fettsäuren über 5,3 Jahre insgesamt nicht vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützte, wenn auch das Herzinfarktrisiko um 28 % gesenkt wurde (NJEM 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1811403).

Umso überraschender sind jetzt die Ergebnisse der REDUCE-IT Studie, die das einzige Präparat des Herstellers Amarin klinisch getestet hat: Icosapent ist ein hochgereinigtes und stabiles EPA-Ethylester. Das Medikament wurde in den USA 2012 als Vascepa zugelassen, weil es in Studien zuverlässig einen erhöhten Triglyzeridspiegel gesenkt hat.

Die REDUCE-IT Studie sollte untersuchen, ob die Verbesserung der Laborwerte günstige Auswirkungen auf die Gesundheit der Patienten hat. An der Studie nahmen an 473 Zentren vorwiegend in Nordamerika (keine deutsche Beteiligung) 8.179 Männer und Frauen im Alter über 45 Jahren teil, bei denen eine Hypertriglyzeridämie (Nüchternwert 150 bis 499 mg/dl, später ab 200 mg/dl) diagnostiziert wurde, die sich (erfahrungsgemäß) nicht unter einer initialen Statintherapie gebessert hatte. Etwa 70 % der Patienten hatten bereits ein Herz-Kreislauf-Ereignis erlitten, bei den übrigen 30 % lagen ein Typ-2-Diabetes und weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor.

Die Patienten wurden auf die 2-mal tägliche Einnahme von Kapseln randomisiert, die entweder 2 Gramm Icosapent (Tagesdosis 4 Gramm) oder ein anderes Öl enthielten. Die Dosis war also deutlich höher als in den vorangegangenen Studien zum Einsatz von Omega-3-Fettsäuren.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung oder instabiler Angina pectoris. Der wichtigste sekundäre Endpunkt umfasste kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkte oder Schlaganfälle. Die Dauer der Studie betrug median 4,9 Jahre.

Wie Deepak Bhatt vom Brigham and Women's Hospital in Boston und Mitarbeiter berichten, trat ein primäres Endpunktereignis in der Icosapent-Gruppe bei 17,2 % der Patienten auf, verglichen mit 22,0 % der Patienten in der Placebogruppe. Die Hazard Ratio von 0,75 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,68 bis 0,83 hochsignifikant (P < 0,001). Den sekundären Endpunkt erreichten 11,2 % und 14,8 % der Patienten (Hazard Ratio: 0,74; 0,65-0,83; P < 0,001). Selbst eine Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle (4,3 versus 5,2 %) war signifikant (Hazard Ratio 0,80; 0,66 bis 0,98).

Die absolute Reduktion des primären Endpunktes um 4,8 Prozentpunkte bedeutet, dass 21 Patienten über etwa 5 Jahre behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu vermeiden (Number Needed To Treat 21; 15-33). Im sekundären Endpunkt betrug der Unterschied 3,6 Prozentpunkte, was eine Number Needed to Treat von 28 (20-47) ergibt. 

Das sind aus Sicht von Bhatt sehr gute Ergebnisse, die erstmals eine klare Evidenzbasis für die Therapie der Hypertriglyzeridämie schaffen.  Eine hochdosierte Gabe von EPA ist jedoch nicht ohne Risiken: In der REDUCE-IT-Studie kam es zu einem Anstieg der Krankenhauseinweisungen wegen Vorhofflimmerns (3,2 gegenüber 2,1 %) und häufiger zu schweren Blutungsereignissen (2,7 gegenüber 2,1 %).

Unklar ist, wie die Wirkung von Icosapent zustande kommt. Die Senkung der Trigly­zeride um 18,3 % in der EPA-Gruppe gegenüber einem Anstieg um 2,2 % in der Placebo-Gruppe war nach Einschätzung von Bhatt zu gering, um die deutliche Senkung der Herz-Kreislauf-Ereignisse zu erklären. Das vermehrte Auftreten von Blutungs­komplikationen deutet darauf hin, dass antithrombotische Mechanismen aufgrund einer verminderten Blutgerinnung eine Rolle spielen könnten. © rme/aerzteblatt.de

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Clemens von Schacky
am Donnerstag, 15. November 2018, 15:46

Stimmiges Ergebnis, Spiegel entscheidend

REDUCE-IT war keineswegs die einzige große Interventionsstudie mit klinischen Endpunkten und positiven Ergebnissen für Eicosapentaensäure (EPA) +/- Docosahexaensäure (DHA) in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse (1). Andere waren DART, GISSI-P, GISSI-HF, und JELIS (2-5). Die positiven Ergebnisse sind darauf zurückzuführen, dass Bioverfügbarkeit und/oder Dosis von EPA + DHA unabsichtlich so gewählt wurden, dass eine Trennung der Blutspiegel von EPA + DHA zwischen Verum und Placebo erfolgte (z.B. 1). Hintergrund ist, dass klinische Ereignisse stärker mit den Blutspiegeln korrelieren, als mit der Gruppenzuordnung auf Verum bzw. Placebo (ausführlicher diskutiert in 6). Bei den großen Interventionsstudien mit EPA + DHA mit neutralen Ergebnissen wurde zumeist eine zu niedrige Dosis gegeben, um diese Blutspiegel verlässlich zu trennen, und in aller Regel die Bioverfügbarkeit unabsichtlich minimiert. Aktuelle und typische Beispiele dafür waren ASCEND und VITAL (7,8). Die Mehrheit der Studienergebnisse war neutral, weshalb die die Ergebnisse der Meta-Analysen auch neutral ausfallen mussten (z.B. 9). Weil aber andere Methoden der wissenschaftlichen Erkenntnis, wie Epidemiologie, Wirkmechanismen oder Interventionsstudien zu Surrogat- und Intermediär-Endpunkten recht konsistent positive Ergebnisse zu EPA + DHA bei kardiovaskulären Themen zeigten, und weil es eben auch positive Ergebnisse großer Interventionsstudien gibt, werden EPA + DHA von der American Heart Association und der European Society of Cardiology z.B. für die sekundäre Prävention, die kardiovaskuläre Prävention und bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion empfohlen (10,11). Das Ergebnis von REDUCE-IT fällt nicht aus dem Rahmen, sondern passt zur umfangreichen Literatur zu EPA + DHA in der Kardiologie, insbesondere, wenn man die entscheidenden Spiegel berücksichtigt.

1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial infarction diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2(8666):757-61757-61
3. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. on behalf of the GISSI Prevenzione Investigators Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction. Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´Infarcto Miocardio (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903
4. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al; Gissi-HF Investigators.Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9645):1223-30
5. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369:1090-8
6. von Schacky C. Omega-3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease - an Uphill Battle. PLEFA 2015;92:41-7
7. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379:1540-1550.
8. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al; VITAL Research Group. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 10
9. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al; Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks: Meta-analysis of 10 Trials Involving 77&#8239;917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018;3:225-234
10. Siscovick DS, Barringer TA, Fretts AM, et al; American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid (Fish Oil) Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e867-e884
11. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37:2315-81.
Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Donnerstag, 15. November 2018, 10:08

REDUCE-IT: Auf FAKE-NEWS reduziert?

Ein spezielles „Fischöl“-Präparat verblüfft mit angeblich sensationellen Ergebnissen zum Herzschutz. Doch was steckt wirklich dahinter? In der REDUCE-IT-Studie wurden nach Angaben des Präparate-Herstellers und der Autoren ausschließlich bei Hypertriglyzeridämie-Patienten und laufender Statin-Therapie mit optimalen Cholesterin-Werten gegen Mineralöl-Kapseln als Placebo getestet.

"Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia" von Deepak L. Bhatt et al." lautet die Originalpublikation. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792

Methodik muss überprüft und hinterfragt werden

Risiko-Patientinnen und -Patienten (kardiovaskuläre Krankheiten, Diabetes, andere Risikofaktoren), welche Statin-Therapien (mit/ohne Ezetemibe) bekamen und deren Nüchtern-Triglyzerid-Werte zwischen 135 bis 499 mg% (erhöht) bzw. deren LDL-Spiegeln zwischen 41 bis 100 mg% (erniedrigt) lagen, wurden einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blind-, placebo-kontrollierten Studie unterzogen. ["Methods - We performed a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving patients with established cardiovascular disease or with diabetes and other risk factors, who had been receiving statin therapy and who had a fasting triglyceride level of 135 to 499 mg per deciliter (1.52 to 5.63 mmol per liter) and a low-density lipoprotein cholesterol level of 41 to 100 mg per deciliter (1.06 to 2.59 mmol per liter)"].

Studienmodalitäten fragwürdig

Stutzig machen auch die Studienmodalitäten: Jedes der teilnehmenden Studien-Orte hatte durchschnittlich nur etwa 17 Teilnehmer eingeschrieben. Pro Land gab es im Mittel nur ca. 744 eingeschriebene Teilnehmer. ["Results - A total of 8.179 patients were enrolled (70.7% for secondary prevention of cardiovascular events) and were followed for a median of 4.9 years...Patients were enrolled and followed at 473 participating sites in 11 countries."]. Damit war dieses Studien-Klientel hoch selektioniert, hatte offensichtlich gar kein in der Praxis viel häufiger relevantes Hypercholesterinämie-Problem, sondern ein isoliertes, offensichtlich therapieresistentes Hypertriglyzeridämie-Problem. 

Hersteller-gesponserte und beeinflusste Studie

Die Hersteller-gesponserte REDUCE-IT-Studie wurde nach eigenen Angaben von der Hersteller-Firma massiv beeinflusst und gesteuert.  ["In brief, REDUCE-IT was a phase 3b randomized, double-blind, placebo-controlled trial comparing icosapent ethyl (2 g twice daily with food [total daily dose, 4 g]) with a placebo that contains mineral oil to mimic the color and consistency of icosapent ethyl. Randomization was stratified according to cardiovascular risk stratum (secondary-prevention cohort or primary-prevention cohort, with primary prevention capped at 30% of enrolled patients), use or no use of ezetimibe, and geographic region. Further details of the study design are provided in Figure S1 in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org. Patients were enrolled and followed at 473 participating sites in 11 countries. The first patient underwent randomization on November 28, 2011, and the last on August 4, 2016.
The trial was sponsored by Amarin Pharma. The steering committee, which consisted of academic physicians (see the Supplementary Appendix), and representatives of the sponsor developed the protocol, available at NEJM.org, and were responsible for the conduct and oversight of the study, as well as the interpretation of the data. The sponsor was responsible for the collection and management of the data. The protocol was approved by the relevant health authorities, institutional review boards, and ethics committees. All the data analyses were performed by the sponsor, and the primary, secondary, and tertiary adjudicated end-point analyses were validated by an independent statistician from the data and safety monitoring committee. The first author vouches for the completeness and accuracy of the data and analyses and for the fidelity of the trial to the protocol."] Zitat Ende
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792
"Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia" von Deepak L. Bhatt et al.

Mineralöl als Placebo?

Ausgerechnet Mineralöl als Placebo-Vergleichs-Substanz den Probanden in einer Doppelblindstudie zuzuführen ist insofern problematisch, weil durch potenzielle, gesundheitsschädliche Nebenwirkungen der Abstand zu der positiv wirksamen Verum-Vergleichsgruppe vergrößert werden könnte. https://www.msdmanuals.com/de-de/profi/verletzungen,-vergiftungen/vergiftung/kohlenwasserstoff-vergiftungen

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die vorliegende, aus der Masse der Negativ-Studien einzig positiv herausragende Studie, die einzige zum Nachweis der Wirkungen des speziellen Omega-3-Fettsäure-haltigen Präparates namens Vascepa® in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) ist. Das von der FDA/USA als Diätzusatz zugelassene Präparat zur Senkung erhöhter Triglyzerid-Werte bei Patienten mit schwerer Hypertriglyeridämie (&#8805; 500 mg/dl) enthält Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent-Ethyl). Seine Wirkung gilt ganz offensichtlich nicht für die in der Praxis viel häufigeren Hypercholesterinämie-Probleme, sondern nur für ein isoliertes, selteneres, offensichtlich therapieresistentes Hypertriglyzeridämie-Problem. Von daher besteht der dringende Verdacht, dass es sich hier um einen Fall von wissenschaftlicher Irreführung  ("scientific misconduct") handeln könnte.

Unerfindlich bleibt für mich, wie das NEJM eine derartig fragwürdige Publikation überhaupt zulassen konnte.

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund
LNS

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