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Medizin

Mutationen in Muskel-Gen könnten Vorhofflimmern auslösen

Mittwoch, 12. Dezember 2018

/Yaowarat, stockadobecom

Boston – Loss-of-Function-Mutationen im Titin-Gen, das ein wichtiges Strukturprotein von Muskelzellen codiert, könnten eine Ursache für das Vorhofflimmern bei jungen Menschen sein. Die Gendefekte wurden in einer Fall-Kontroll-Studie im ameri­kanischen Ärzteblatt (JAMA 2018; 320: 2354-2364) umso häufiger gefunden, je jünger die Patienten waren.

Ein Vorhofflimmern, das eine wichtige Ursache für Schlaganfälle ist, tritt meist erst nach dem 65. Lebensjahr auf. Ein früherer Erkrankungsbeginn begründet – wie auch bei anderen Erkrankungen – den Verdacht auf eine genetische Ursache, der ein Team um Patrick Ellinor vom Broad Institute in Boston auf den Grund gegangen ist.

Die Forscher verglichen das Erbgut von 2.781 Patienten, die vor dem 65. Lebensjahr an Vorhofflimmern erkrankt waren, mit dem von 4.959 Kontrollen. Im ersten Schritt wurde eine genomweite Assoziationsstudie durchgeführt, die die DNA an 8,2 Millionen Punkten verglich. Eine Genvariante, die bei jungen Patienten mit Vorhofflimmern häufiger gefunden wurde, befand sich im Gen NAV2.

Dieses Gen ist an der Entwicklung des Nervensystems beteiligt. Bei Knockout-Mäusen, denen NAV2 fehlt, kommt es zu Störungen im Nervus glossopharyngeus und im Nervus vagus. Diese beiden Nerven leiten Informationen von den Blutdruckmessern (Barorezeptoren) im Karotissinus und im Aortenbogen an das Gehirn weiter. Die Entdeckung deutet darauf hin, dass Störungen des autonomen Nervensystems an der Entstehung des Vorhofflimmerns beteiligt sind. Dazu passt, dass eine Nervus-Vagus-Stimulation zu den derzeit untersuchten experimentellen Therapien des Vorhofflimmerns gehört.

In zweiten Teil der Studie nahmen die Forscher 26 Regionen des Genoms genauer unter die Lupe. Da bei allen Teilnehmern eine Genomsequenzierung durchgeführt worden war, konnten die Forscher jeden einzelnen Buchstaben der DNA vergleichen. Sie stießen vor allem im Tintin-Gen auf Auffälligkeiten. Hier wurden bei den Patienten mit frühem Vorhofflimmern verschiedene Loss-of-Function-Mutationen gefunden. Loss-of-Function-Mutationen führen zu einem veränderten Aufbau von Proteinen, die die Funktion in unterschiedlicher Weise beeinträchtigen können.

Das Tintin-Gen enthält die Information für das gleichnamige Protein, das ein wichtiger Bestandteil von Muskelzellen und damit auch Herzmuskelzellen ist. Das Tintin-Protein, mit etwa 3,6 Mega-Dalton das größte bekannte menschliche Protein, ist Bestandteil des Sarkomers. Seine Aufgabe ist, die Myosinköpfe zwischen den Aktinfilamenten zu zentrieren und den kontraktilen Apparat nach der Dehnung zurückzustellen.

Zu welchen Störungen die einzelnen Loss-of-Function-Mutationen führen und wie dies die Entwicklung eines Vorhofflimmerns fördert, ist nicht bekannt. Die Studie kann auch nicht beweisen, dass die Loss-of-Function-Mutationen die Ursache des Vorhof­flimmerns sind. Auch bei den Kontrollen wurden zahlreiche Loss-of-Function-Mutationen gefunden (Häufigkeit 1,1 %). Bei den Patienten waren sie jedoch signifikant häufiger (2,1 %) und sie befanden sich an anderen Stellen des Gens.

Ellinor ermittelte insgesamt eine Odds Ratio von 1,76 (95-%-Konfidenzintervall 1,04 bis 2,97). Sie fiel umso höher aus, je jünger die Patienten waren. Bei Patienten, die bereits vor dem 30. Lebensjahr an Vorhofflimmern erkrankt waren, was sehr ungewöhnlich ist, betrug die Odds Ratio 5,94 (2,64-13,35). In dieser Gruppe wurde bei 6,5 % der Patienten wenigstens eine Loss-of-Function-Mutation gefunden.

Loss-of-Function-Mutationen im Tintin-Gen sind eine bekannte Ursache von Kardiomyopathien. Es ist deshalb möglich, dass die Patienten, die in jungen Jahren an Vorhofflimmern erkranken, ein erhöhtes Risiko auf eine spätere Herzinsuffizienz haben. Ein Gentest könnte dies in Zukunft klären. © rme/aerzteblatt.de

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