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MEDIZINREPORT

Alzheimer-Wirkstoff Aducanumab: Erstaunliche Kehrtwende

Dtsch Arztebl 2019; 116(44): A-2014 / B-1650 / C-1616

Zylka-Menhorn, Vera; Grunert, Dustin

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Auf Grundlage einer neuen Analyse eines größeren Datensatzes aus Phase-3-Studien will das Unternehmen Biogen sein Alzheimer-Therapeutikum Aducanumab nun doch auf den Markt bringen. Danach sollen jene Patienten profitieren, die den Antikörper hochdosiert einnehmen.

Beta-Amyloid-Fibrillen gelten seit Langem als vielversprechendes Ziel für Alzheimertherapien. Foto: Science Photo Library/Andrade, Ramon 3dciencia
Beta-Amyloid-Fibrillen gelten seit Langem als vielversprechendes Ziel für Alzheimertherapien. Foto: Science Photo Library/Andrade, Ramon 3dciencia

E s ist erst 7 Monate her, dass die klinischen Studien EMERGE und ENGAGE mit dem vielversprechenden Alzheimer-Wirkstoff Aducanumab vorzeitig gestoppt und als Fehlschlag eingestuft wurden. Als Grund wurde die fehlende Aussicht auf eine signifikante Wirkung im primären Endpunkt genannt. Nun soll eine neue Analyse der Daten aus den abgebrochenen Studien die Kehrtwende einleiten. Wie das Biotech-Unternehmen Biogen berichtet, ist der Antikörper – in hohen Dosen – sehr wohl in der Lage, den kognitiven Rückgang bei Alzheimerpatienten im Frühstadium zu verringern. Das Unternehmen ist sich in der Neubewertung so sicher, dass es bereits Kontakt zu den Zulassungsbehörden in USA aufgenommen hat – Europa soll folgen.

Nachdem in den letzten Jahren gleich mehrere zur Behandlung des Morbus Alzheimer entwickelte Antikörper gescheitert waren, ruhten die Hoffnungen auf Aducanumab. Der Antikörper soll lösliche Oligomere und Ablagerungen von fibrillärem β-Amyloid, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind, binden. Tierexperimentelle Studien hatten gezeigt, dass Aducanumab das Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung verhindert. Nachdem sich der Antikörper in ersten klinischen Tests als sicher erwiesen hatte, gab Biogen im Sommer 2016 den Startschuss für die beiden identisch designten Phase-3-Studien EMERGE (1 638 Patienten) und ENGAGE (1 647 Patienten).

Ernüchternde Futility-Analyse

Dabei kamen 2 Dosierungsschemata von Aducanumab zum Einsatz: 3 und 6 mg/kg versus 6 und 10 mg/kg. Die Studien wurden am 21. März 2019 nach den Ergebnissen einer vordefinierten Futility-Analyse gestoppt. Sie basierte auf den zum 26. Dezember 2018 verfügbaren Daten von 1 748 Patienten und prognostizierte, dass beide Studien ihren primären Endpunkt nach Abschluss wahrscheinlich nicht erreichen würden. Das war für die Firmen Biogen und Eisai, die seit Oktober 2017 bei der Entwicklung und Vermarktung von Aducanumab weltweit zusammenarbeiten, der entscheidende Hinweis, beide Studien abzubrechen. Ein herber Rückschlag. Die bis dato eingeschlossenen Patienten hatten jedoch die Möglichkeit, den vorgesehenen 18-monatigen Behandlungszeitraum abzuschließen.

Weltweit reagierten Patienten, Ärzte und Alzheimerforscher mit Bestürzung auf den Studienabbruch. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) stellte damals 3 Hypothesen für das Scheitern auf: Es sei möglich, dass die Alzheimererkrankung bei den Probanden der Phase-III-Studien bereits zu weit fortgeschritten war, Aducanumab jedoch nur bei Patienten im Frühstadium eine positive Wirkung auf den Krankheitsverlauf bewirken könne. Weitere Möglichkeiten seien, dass die seit Jahrzehnten vorherrschende Amyloid-Theorie nicht stimmt oder dass der Antikörper nicht die Hauptform des Amyloids abbaut.

Vorgegebene Endpunkte erreicht

Nach dem Abbruch von EMERGE und ENGAGE nutzten 2 066 (von 3 285) Studienpatienten die Möglichkeit, ihre Therapie weiterzuführen und – wie ursprünglich geplant – nach 18 Monaten zu beenden. Dieser erweiterte Datensatz soll nun die Kehrtwende bringen. „Insbesondere zeigte die neue Analyse, dass EMERGE am vordefinierten primären Endpunkt statistisch signifikant ist“, heißt es in einer Pressemittelung von Biogen. Danach zeigten Patienten, die mit hochdosiertem Aducanumab (10 mg/kg Körpergewicht) behandelt wurden, nach 78 Wochen eine signifikante Reduktion der klinischen Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert der CDR-SB-Scores (23 % gegenüber Placebo, p = 0,01).

Auch die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden in EMERGE erreicht: die Mini-Mental State Examination (MMSE; 15 % versus Placebo, p = 0,06), die AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13; 27 % versus Placebo, p = 0,01) und die AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment Version (ADCS-ADL-MCI; 40 % versus Placebo, p = 0,001). Die klinischen Verbesserungen spiegelten sich nach Angabe des Unternehmens auch in der Bildgebung wider: Unter niedriger und hoher Aducanumab-Dosis war die Amyloid-Plaque-Last im Vergleich zu Placebo nach 26 und 78 Wochen reduziert (p < 0,001). Zusätzliche Biomarkerdaten der Tau-Spiegel im Liquor stützten die klinischen Befunde.

Biogen ist zudem der Ansicht, dass die Ergebnisse einer Subgruppe von Patienten der ENGAGE-Studie, die Aducanumab in hoher Dosierung erhielten, die postitiven Ergebnisse von EMERGE stützen. „Die Patienten zeigten signifikante Vorteile in Bezug auf Kognition und Funktionsmessungen wie Gedächtnis, Orientierung und Sprache. Auch Verbesserungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens wurden beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren in beiden Studien ein in der Kernspintomografie erkennbares Hirnödem (Amyloid-related Imaging Abnormality Edema, ARIA-E) und Kopfschmerzen. Das Hirnödem verlief bei den meisten Patienten symptomlos und bildete sich innerhalb von 4–16 Wochen in der Regel ohne Folgeschäden zurück.

Nach einer Überprüfung der Daten in Absprache mit der FDA ist Biogen der Ansicht, dass das positive Ergebnis hauptsächlich auf die „höhere Exposition der Patienten gegenüber hochdosiertem Aducanumab“ zurückzuführen ist.

Weitere Einzelheiten erwartet

Biogen plant, auf der Tagung Clinical Trials on Alzheimerʼs Disease (CTAD) in San Diego Anfang Dezember 2019 weitere Einzelheiten zur neuen Analyse des größeren Datensatzes von EMERGE und ENGAGE vorzulegen. Das Unternehmen beabsichtigt, Patienten, die für eine Behandlung infrage kommen und zuvor in Phase-3-Studien, der Langzeit-Verlängerung für die Phase-1b-PRIME-Studie und der EVOLVE-Sicherheitsstudie eingeschrieben waren, Zugang zu Aducanumab zu bieten.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Dustin Grunert

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Richard Dodel, Neurologe an der Universität Duisburg-Essen, Chefarzt im Geriatrie-Zentrum Haus Berge, Essen, und Experte der DGN

Wie beurteilen Sie die Neubewertung des Antikörpers Aducanumab für die Alzheimertherapie?

Ich finde den plötzlichen Umschwung der Einschätzung über die therapeutische Wirkung von Aducanumab ungewöhnlich – zumal bei der erweiterten Analyse („OTC“-Auswertung) lediglich ein Datensatz von plus 9 % respektive 11 % im Vergleich zur primären Futility-Analyse eingeflossen ist.

Zudem waren nur die Ergebnisse der EMERGE-Studie, nicht aber der ENGAGE-Studie signifikant im Sinne eines positiven Effektes auf die Kognition (z. B. MMST, ADAS-cog13) für die Patienten.

Die positiven klinischen Befunde werden laut Biogen gestützt durch die Bildgebung (Amyloid-PET) und den Biomarker Tau im Liquor ...

Diese Veränderungen sind nach heutiger Sicht kein eindeutiger Beweis für die Effektivität eines Wirkstoffs. Denn noch wissen wir nicht, wie Biomarker wie beta-Amyloid oder Tau sich unter einem therapeutischen Ansatz verhalten, sodass ein klinischer Nutzen abgelesen werden kann. Und Veränderungen im Amyloid-PET im Sinne einer Rückbildung der Plaques bedeuten nicht automatisch, dass auch ein Effekt auf die Kognition zu erwarten ist, wie wir aus vorangegangenen Studien gelernt haben.

Biogen betont, dass trotz Höchstdosis von Aducanumab nicht überproportinal mehr unerwünschte Wirkungen auftraten ...

Es erstaunt mich, das die Diskussion um die Nebenwirkungen des Antikörpers nun vom Tisch sein soll. Denn gerade in der hohen Dosierung von Aducanumab, die den therapeutischen Vorteil bringen soll, traten in vorhergehenden Studien Nebenwirkungen auf. Hier benötigen wir weitere Auswertungen, die die Firmen sicherlich zur Verfügung stellen werden. Trotz aller Diskussionspunkte, die sich im Hinblick auf diese Studienergebnisse ergeben, wären die Resultate dennoch als ein Durchbruch zu bewerten.

Leserkommentare

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Avatar #112971
alstoeffm
am Sonntag, 3. November 2019, 12:16

Vorsicht mit solchen Erfolgsmeldungen ...

... denn es gab schon viel zu viele von der Art. Solange die Daten nicht komplett vorliegen, bin ich skeptisch. Schließlich sind das post-hoc Analysen einer (wegen Wirkungslosigkeit) abgebrochenen Studie.
Avatar #651376
susanne.strauss
am Freitag, 1. November 2019, 08:25

Andere Wege

Die Alzheimer-Erkrankungen sind in ihrer Entstehung vielseitig und sollten m.E. daher auch individuell behandelt werden. Vielleicht ist dazu ein grosser Studienansatz mit Antikörperbehandlung nicht aussagekräftig.
Zu diesem Thema sehr interessant ist die Forschung von Dale Bredeson. Ein interessantes Interview dazu
https://youtu.be/p6lkRXaQKwk