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COVID-19: Was Antikörper aussagen können

Eckert, Nadine

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Tests auf Antikörper zum Nachweis einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion werden zunehmend nachgefragt. Doch es mangelt noch an wissenschaftlicher Evidenz für die Schlussfolgerung, dass das Vorliegen von Antikörpern mit Immunität einhergeht. Fraglich ist auch die Zuverlässigkeit der mittlerweile kommerziell verfügbaren Tests.

Antikörpertests werden immer häufiger nachgefragt. Für ihre Qualität ist die Validierung von Sensitivität und Spezifität an Patientenproben entscheidend. Die Interpretation der Ergebnisse erfordert zusätzlich einen Blick auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit. Foto: picture alliance/dpa/TASS Peter Kovalev
Antikörpertests werden immer häufiger nachgefragt. Für ihre Qualität ist die Validierung von Sensitivität und Spezifität an Patientenproben entscheidend. Die Interpretation der Ergebnisse erfordert zusätzlich einen Blick auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit. Foto: picture alliance/dpa/TASS Peter Kovalev

Bereits kurze Zeit nach der Identifikation des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 standen PCR-Tests für die Diagnostik zur Verfügung. Sie erlauben den Nachweis von Virus-RNA aus einem Rachenabstrich allerdings nur in der Akutphase der Erkrankung. Auskunft über die tatsächliche Infektionsrate in der Bevölkerung geben sie nicht. Aufgrund der häufig milde verlaufenden Erkrankung werden viele SARS-CoV-2-Infizierte nie auf das Virus getestet. Serologische Tests, die nach Antikörpern gegen SARS-CoV-2 fahnden, könnten die Frage nach der Durchseuchung der Bevölkerung beantworten, möglicherweise sogar aufzeigen, wer vor einer (erneuten) Infektion geschützt ist.

Doch während für einen PCR-Test letztlich nur die RNA-Sequenz des Virus entschlüsselt werden musste, hat sich die Entwicklung eines verlässlichen Antikörpertests in den letzten Monaten als ungleich schwieriger erwiesen.

Spezifische Antigene

Dr. rer. nat. Nicole Schneiderhan-Marra vom NMI Naturwissenschaftlichen und Medizinischen Institut an der Universität Tübingen arbeitet mit ihrem Team seit Februar an der Entwicklung eines SARS-CoV-2-Antikörpertests und berichtet: „Serologische Tests erfordern eine genaue Kenntnis der Proteine, die die Virushülle bilden und die die Produktion von Antikörpern auslösen.“ Wie andere Coronaviren auch verfügt SARS-CoV-2 neben 16 Nicht-Strukturproteinen über 4 Strukturproteine: das Spike-Protein (S), das Envelope-Protein (E), das Membran-Glycoprotein (M) und das Nukleokapsid-Protein (N). Zwar können alle viralen Proteine im gewissen Maß eine Antikörperantwort auslösen, doch die Mehrzahl der Antikörper wird gegen das am häufigsten vorkommende Nukleokapsid-Protein gebildet. Antikörpertests gegen das Nukleokapsid-Protein gelten deshalb als sehr sensitiv (1). Sequenzhomologien mit den Nukleokapsid-Proteinen anderer Coronaviren haben allerdings einen negativen Effekt auf die Spezifität. „Der Antikörpertest könnte fälschlicherweise positiv auf SARS-CoV-2 ausfallen, da der Getestete zuvor Kontakt mit einem anderen, in der Bevölkerung zirkulierenden Coronavirus hatte“, sagt Schneiderhan-Marra. Deshalb gilt insbesondere das Spike-Protein als geeigneter Antigen-Kandidat. Es ist das am stärksten divergierende unter den Strukturproteinen und verspricht damit eine Testarchitektur mit hoher Spezifität und geringem Risiko für Kreuzreaktionen mit zum Beispiel Erkältungs- oder Durchfall-Coronaviren.

Homologe Sequenzen

Dennoch: Auch das Spike-Protein weist Sequenzhomologien mit anderen Coronaviren auf. „Bei der Herstellung eines geeigneten Antigens gilt es deshalb, diese Sequenzen zu vermeiden“, so die Biochemikerin. Virus-Proteine, die in Antikörpertests als Antigene dienen, werden üblicherweise rekombinant hergestellt. Da dies bei großen, komplexen Proteinen wie dem Spike-Protein schwierig ist, wird auf Teilstücke zurückgegriffen – beim Spike-Protein zum Beispiel auf die an den ACE2-Rezeptor bindende Domäne. Sie dient der Anheftung an die Wirtszelle, wodurch das Spike-Protein als einziges Hüllprotein für den Zelleintritt von SARS-CoV-2 verantwortlich ist (2).

„Es gibt Hinweise darauf, dass Antikörper, die mit dem Spike-Protein reagieren, eine Assoziation mit neutralisierenden Antikörpern aufweisen, also solchen, die bei der Überwindung der Infektion helfen“, sagt Dr. med. Michael Müller, 1. Vorstandsvorsitzender der Akkreditierten Labore in der Medizin (ALM). Dem Facharzt für Laboratoriumsmedizin zufolge hat sich die Situation der Antikörpertests insgesamt verbessert: Alle derzeit erhältlichen Tests erlaubten „einen vernünftigen Nachweis von Antikörpern gegen SARS-CoV-2. Dies gelte allerdings nur für die in Laboren durchgeführten Antikörpertests und nicht für sogenannte Schnell- oder Point-of-Care-Tests, betont er.

Die mittlerweile auf dem Markt verfügbaren Antikörpertests werben mit Sensitivitäten bis zu 100 % und Spezifitäten von bis zu 99,8 % (3, 4, 5). Dennoch entschied sich das Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium Ende Mai in einem Verordnungsentwurf, keine Regelung für die Kostenerstattung von Testungen auf das Vorhandensein von Antikörpern durch die gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung zu treffen, da „nach dem Stand der medizinischen Wissenschaft noch ungeklärt ist, inwieweit ein Antikörpernachweis mit dem Vorliegen einer Immunität korreliert“ (6).

Aufgrund der Neuartigkeit von SARS-CoV-2 gibt es noch keine (Langzeit-)Studien dazu, ob Personen, die die Erkrankung durchgemacht haben, vor Neuinfektionen geschützt sind. In Labortests wurde aber gezeigt, dass Personen nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion spezifische Antikörper entwickeln, die das Virus neutralisieren können (7). Und vieles spricht dafür, dass neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 im Blut mit einer Immunität einhergehen. Laut Robert Koch-Institut deuten die Erfahrungen mit anderen Coronavirus-Erkrankungen wie SARS und MERS darauf hin, dass ein zumindest partieller Immunstatus bis zu drei Jahre anhalten könnte. Dennoch bleibt unklar, wie robust und dauerhaft eine potenzielle Immunität ist und ob es möglicherweise von Mensch zu Mensch Unterschiede gibt (8).

Coronavirus SARS-CoV-2
Grafik
Coronavirus SARS-CoV-2

Variable Antikörper

So kann es zum Beispiel sein, „dass nicht alle PCR-Positiven auch im Antikörpertest positiv getestet werden“, sagt Schneiderhan-Marra. Oder der Infizierte entwickelt Antikörper, die nicht wirklich schützen. „Schützend sind wahrscheinlich nur Antikörper, die an das Spike-Protein binden und so den Zelleintritt und die Vermehrung des Virus verhindern.“ Die Biochemikerin hält es zudem für möglich, dass Antikörper nicht gegen alle Hüllproteine gebildet werden. Dies könnte zum Problem werden, wenn ein Antikörpertest genau das für den jeweiligen Patienten „falsche“ Antigen enthält. Er würde negativ ausfallen, obwohl die Person eine Infektion durchgemacht hat.

Schneiderhan-Marra und ihre Arbeitsgruppe arbeiten deshalb am NMI an der Entwicklung eines Antikörpertests, der voraussichtlich 12 verschiedene Antigene inkorporiert, nicht nur mehrere Proteine von SARS-CoV-2, sondern auch von klassischen Erregern, die in der Erkältungszeit kursieren. Entscheidend ist laut Schneiderhan-Marra, die Sensitivität und Spezifität eines Antikörpertests anhand von ausreichend Patientenproben zu validieren – sie vermutet, dass an diesem Qualitätskriterium vor allem die Schnell- und Point-of-Care-Tests scheitern, die basierend auf einem Tropfen Vollblut ein Ergebnis liefern sollen. Eine gute Kontrolle für Antikörpertests ist zum Beispiel die Untersuchung von Proben, die aus der Zeit vor November 2019 stammen – sie müssen alle negativ ausfallen. „Denn zu diesem Zeitpunkt dürfte noch kein Mensch in Deutschland mit SARS-CoV-2 in Berührung gekommen sein“, so Schneiderhan-Marra.

Wichtig für die Interpretation von Antikörpertests ist allerdings immer auch die Wahrscheinlichkeit, mit der eine Person infiziert ist – die Prävalenz der Erkrankung in der Bevölkerung spielt eine große Rolle (siehe vorheriger Beitrag). Und diese ist mit vermutlich gut 3 % für SARS-CoV-2 sehr niedrig. Selbst Antikörpertests mit einer Spezifität von 99,8 % liefern unter diesen Bedingungen noch fast 6 % falsch-positive Ergebnisse.

Niedrige Prävalenz

„Hat man hohe Prävalenzzahlen, dann sind die seltenen, aber nahezu unvermeidlichen falsch-positiven Testergebnisse zu vernachlässigen“, sagt Schneiderhan-Marra. Doch bei der niedrigen Prävalenz von SARS-CoV-2 in der deutschen Bevölkerung fallen sie ins Gewicht.

Der Goldstandard, um herauszufinden, ob es sich bei nachgewiesenen Antikörpern tatsächlich um Antikörper gegen SARS-CoV-2 handelt, ist der Neutralisationstest. Hierbei wird in Zellkultur-Assays untersucht, ob die Antikörper tatsächlich in der Lage sind, SARS-CoV-2 zu neutralisieren. Wissenschaftliche Studien, die den Zusammenhang zwischen Antikörpertests und Neutralisationstests untersuchen, laufen derzeit. Aktuell gebe es keinen Anlass, einen der verfügbaren Antikörpertests klar zu favorisieren, sagt Müller. „Möglicherweise werden wir später einmal verschiedene Antikörpertests für verschiedene Fragestellungen haben.“ Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2420
oder über QR-Code.

1.
Petherick A. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet 2020; 395 (10230): 1101–2 20)30788-1">CrossRef
2.
Walls AC, Park YJ, Tort orici MA, et al.: Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020; 181, (2): 281–92 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Fachinformation Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 (Roche); https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html.
4.
Fachinformation Anti-SARS-CoV-2-ELISA IgG (Euroimmun); https://www.coronavirus-diagnostik.de/antikoerpertestsysteme-fuer-covid-19.html.
5.
Presseinformation von Siemens Healthineers, 29. April 2020; https://www.siemens-healthineers.com/de/press-room/press-releases/test-kit-for-coronavirus-covid-19-ce-ivd.html.
6.
Beerheide, R: Verordnung: Mehr Tests für Pflege, Kitas und Schulen; https://www.aerzteblatt.de/n113169
7.
Ju B, Zhang Q , Ge J, et al. Human Neutralizing Antibodies Elicited by SARS-CoV-2 Infection. Nature 2020 May 26; doi: 10.1038/s41586–020–2380-z CrossRef MEDLINE
8.
Robert Koch-Institut: SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) (Stand: 29. Mai 2020); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html?nn=13490888.
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1.Petherick A. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet 2020; 395 (10230): 1101–2 CrossRef
2.Walls AC, Park YJ, Tort orici MA, et al.: Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020; 181, (2): 281–92 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Fachinformation Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 (Roche); https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-anti-sars-cov-2.html.
4.Fachinformation Anti-SARS-CoV-2-ELISA IgG (Euroimmun); https://www.coronavirus-diagnostik.de/antikoerpertestsysteme-fuer-covid-19.html.
5.Presseinformation von Siemens Healthineers, 29. April 2020; https://www.siemens-healthineers.com/de/press-room/press-releases/test-kit-for-coronavirus-covid-19-ce-ivd.html.
6.Beerheide, R: Verordnung: Mehr Tests für Pflege, Kitas und Schulen; https://www.aerzteblatt.de/n113169
7.Ju B, Zhang Q , Ge J, et al. Human Neutralizing Antibodies Elicited by SARS-CoV-2 Infection. Nature 2020 May 26; doi: 10.1038/s41586–020–2380-z CrossRef MEDLINE
8.Robert Koch-Institut: SARS-CoV-2 Steckbrief zur Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19) (Stand: 29. Mai 2020); https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Steckbrief.html?nn=13490888.

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