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Medizin

Colitis ulcerosa: Vedolizumab und Ustekinumab erzielen bessere Wirkung

Montag, 30. September 2019

/crevis, stockadobecom

Kiel/New York – Wenn Gastroenterologen sich bei der Colitis ulcerosa für den Einsatz von Biologika entscheiden, sind TNF-Blocker die erste Wahl. Die Hersteller von Biologika mit anderen Wirkungsansätzen versuchen derzeit, ihre Mittel in randomisierten klinischen Studien zu positionieren. Zwei größere Studien zu Vedolizumab und Ustekinumab wurden jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 381: 1201-1214 und 1215-26) publi­ziert.

Die TNF-Blocker, die den Tumor-Nekrose-Faktor ausschalten, haben die Behandlungs­er­gebnisse der Colitis ulcerosa deutlich verbessert. Während Aminosalicylate, Kortikoste­roide und Immunmodulatoren oft nur die Symptome kontrollieren, kommt es unter der Behandlung mit Infliximab, Adalimumab und Golimumab häufig zum Abheilen der ent­zündlichen Darmläsionen. Viele Patienten können dann auf Steroide verzichten.

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Das Biologikum Vedolizumab, das 2014 als Reservemittel bei fehlendem Ansprechen auf TNF-Blocker zugelassen wurde, hat einen anderen Angriffspunkt. Der Antikörper blockiert das zelluläre Adhäsionsmolekül Integrin alpha4beta7, das T-Zellen auf ihrer Oberfläche ausbilden. Die Zellen benötigen das Integrin, um in den Magen-Darm-Trakt einzuwan­dern. Vedolizumab verhindert dies. Die antientzündliche Wirkung bleibt dadurch auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt, was die Sicherheit erhöht.

Der Hersteller hat in der VARSITY-Studie die Wirkung von Vedolizumab mit dem TNF-Hemmer Adalimumab verglichen. Das Ziel war, eine Überlegenheit zu zeigen, ohne die Vedolizumab in der Praxis nicht konkurrenzfähig wäre. Vedolizumab muss nämlich als Infusion verabreicht werden (wenn auch in längeren Intervallen), während bei Adalimu­mab eine subkutane Injektion möglich ist.

An der Studie nahmen 769 Patienten teil, die entweder mit Vedolizumab oder Adali­mu­mab behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war eine klinische Remission in der Woche 52, definiert als 2 oder weniger Punkte auf der Mayo-Skala, die 4 endoskopische Krank­heitszeichen mit 0 bis 3 Punkten bewertet, also einen Maximalwert von 12 Punkten (schlechtestes Ergebnis) annehmen kann.

Das Behandlungsziel wurde in der Vedolizumab-Gruppe von 31,3 % der Patienten erreicht gegenüber 22,5 % in der Adalimumab-Gruppe. Der Unterschied von 8,8 Prozentpunkten war nach Berechnungen des Teams um Stefan Schreiber von der Universität Kiel mit ei­nem 95-%-Konfidenzintervall von 2,5 bis 15 Punkten signifikant. Eine endoskopische Ver­besserung wurde in der Vedolizumab-Gruppe bei 39,7 % der Patienten erzielt gegenüber 27,7 % in der Adalimumab-Gruppe. Die Differenz von 11,9 Prozentpunkten (5,3 bis 18,5 Prozentpunkte) war ebenfalls signifikant.

Weitere Vorteile von Vedolizumab waren eine geringere Inzidenz von Infektionen (23,4 versus 34,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und von schwerwiegenden Infektionen (1,6 versus 2,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre).

Viele Remissionen von Vedolizumab wurden allerdings mit Unterstützung von Kortison erzielt, was wegen der Steroidnebenwirkungen ein Nachteil ist: Der Prozentsatz der Pa­tienten, die in der Woche 52 eine kortikosteroidfreie Remission erreichten, war in der Adalimumab-Gruppe größer als in der Vedolizumab-Gruppe (21,8 versus 12,6 %).

Das Design der Studie könnte nach Ansicht des Editorialisten Richard Farrell vom Con­nolly Hospital in Dublin Vedolizumab bevorzugt haben. Zum einen war eine Vorbehand­lung mit einem anderen TNF-Hemmer erlaubt (wenn auch auf 25 % der Patienten be­schränkt). Zum anderen gab es in der Adalimumab-Gruppe keine Möglichkeit zur Dosis-Eskalierung, die in der klinischen Praxis üblich ist.

Sie war in der VARSITY-Studie nicht möglich, da die Studie verblindet war. Ob der Her­steller sein Ziel erreicht hat, Vedolizumab neben TNF-Hemmern als ein Biologikum der ersten Wahl zu etablieren, bleibt abzuwarten. In der Praxis dürfte dies häufig an der Kon­kurrenz von kostengünstigeren TNF-Biosimilaren scheitern.

Ein weiteres neues Biologikum ist Ustekinumab. Der monoklonale Antikörper neutrali­siert die Interleukine 12 und 23. Er war zunächst zur Behandlung von Psoriasis und Pso­riasis-Arthritis entwickelt worden, ist jedoch mittlerweile auch zur Behandlung von ent­zündlichen Darm­er­krank­ungen zugelassen.

In der UNIFI-Studie wurde Ustekinumab an 961 Patienten mit Colitis ulcerosa getestet, die auf TNF-Hemmer, Vedolizumab oder Nicht-Biologika entweder nicht angesprochen hatten oder sie nicht vertragen hatten. UNIFI war also eine Studie zur Zweitlinientherapie mit Biologika.

TNF-Blocker könnten entzündliche Darm­er­krank­ungen fördern
Die Patienten erhielten zunächst eine intravenöse Infusion mit Ustekinumab, entweder in einer Dosis von 130 mg oder gewichtsbasiert von 6mg/kg. Eine dritte Gruppe erhielt eine Placebo-Infusion.

Wie Bruce Sands von der Icahn School of Medicine in New York und Mitarbeiter berich­ten, kam es bei 15,6 % (130 mg-Dosis) und 15,5 % (6mg/kg-Dosis) der Patienten zu einer Remission (nach den gleichen Mayo-Kriterien wie in der VARSITY-Studie). Unter der Pla­ce­bo-Infusion erreichten nur 5,3 % der Patienten das Behandlungsziel. Die Vorteile von Ustekinumab waren für beide Dosierungen hoch signifikant.

Im zweiten Teil der Studie wurden die Patienten mit einer Remission auf eine subkutane Applikation von Ustekinumab oder Placebo randomisiert. Ustekinumab wurde in der Do­sis von 90 mg entweder alle 8 oder alle 12 Wochen subkutan injiziert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 44 Wochen weiterhin in Remission waren.

Dieses Ziel wurde in den Ustekinumab-Gruppen von 38,4 % (90 mg alle 12 Wochen) oder von 43,8 % (90 mg alle 8 Wochen) erreicht gegenüber von 24,0 % in der Placebo-Gruppe. Auch hier waren die Unterschiede signifikant.

Die Verträglichkeit von Ustekinumab war gut. Es kam allerdings während der 52-wöchi­gen Therapie unter den 825 Patienten, die Ustekinumab erhalten hatten, zu 2 Todesfällen (je einer aufgrund eines akuten Atemnotsyndroms und einer Blutung aus Ösophagus­vari­zen) und zu 7 Krebserkrankungen (jeweils ein Prostatakrebs, Dickdarm­krebs, Nierenkrebs, Enddarmkrebs sowie 3 nicht melanotische Hautkrebserkrankungen). Bei den 319 Patien­ten der Placebogruppe kam es zu keinen Todesfällen und einer Krebserkrankung (Ho­denkrebs).  © rme/aerzteblatt.de

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