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Medizin

Speicherkrankheit führt bereits im Kindesalter zu ALS-Symptomen

Dienstag, 20. Juli 2021

/Maria Sbytova, stock.adobe.com

Bethesda/Maryland – Varianten in dem Gen SPTLC1 können die Produktion von Sphingolipiden in Nerven­zellen so weit steigern, dass es bereits im Kindesalter zum allmählichen Untergang von Motoneu­ronen kommt.

Die Folge ist ein der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ähnelndes Krankheitsbild, das ein Forscherteam in Nature Medicine (2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01346-1) vorstellt und für das es schon bald eine Behandlung geben könnte.

Ausgangspunkt der Studie war der Fall einer jungen Frau aus der Region Apulien, die an den typischen Symptomen einer ALS erkrankt war und sich schließlich nur noch im Rollstuhl bewegen konnte. Eine Atmung war wegen der geschwächten Atemmuskulatur nur über eine Tracheotomie möglich.

Anders als bei der klassischen ALS waren die Lähmungen bereits im Kindesalter aufgetreten mit einer langsamen Progredienz. Die ALS beginnt in der Regel im Alter von 50 bis 60 Jahren und schreitet in der Regel innerhalb weniger Jahre bis zum Tod fort. Die Ursache ist bis heute unbekannt.

Bei der jungen Frau aus Apulien und 10 weiteren Patienten konnte ein Team um Carsten Bönnemann vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda/Maryland die Ursache dagegen ermitteln. Dies gelang mit einer Exomsequenzierung, die die Abfolge der Basenpaare in allen Genen bestimmt, die die Baupläne für Proteine und Enzyme enthalten.

Alle Patienten wiesen Veränderungen im gleichen schmalen Abschnitt des SPLTC1-Gens auf. In 4 Fällen wurden die gleichen Veränderungen auch bei einem Elternteil entdeckt. Bei den anderen lag vermutlich eine „de novo“-Mutation vor, zu der es in den Keimzellen eines Elternteils oder in der frühen embryona­len Entwicklung kommen kann.

Das Gen SPLTC1 kodiert das Enzym Serin C-Palmitoyltransferase (SPT), das an der Produktion von Sphingo­lipiden beteiligt ist. Es war bekannt, dass Mutationen in SPLTC1 eine andere neurologische Stö­rung verursachen können, die als hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ 1 (HSAN1) bezeichnet wird.

Bei der HSAN1 kommt es infolge der Mutationen zu einer gestörten Funktion von SPT. Das Enzym ver­wen­det statt Serin vermehrt Alanin. Dadurch entstehen atypische und schädliche Versionen von Sphingo­­­­­lipiden. Zu den vorgeschlagenen Behandlungen der HSAN1 gehört eine Serinsupplementierung, die die Verwendung von Serin durch das Enzym verstärken soll.

Bei der neu entdeckten Genvariante kommt es dagegen zu einer gesteigerten Aktivität von SPT und damit zur vermehrten Produktion der normalen Sphingolipide, was die Forscher in Zellkulturen nachwei­sen konnten. Dabei wird vermehrt Serin verwendet. Eine Serinsupplementierung wäre deshalb vermut­lich die falsche Behandlung.

Eine effektive Behandlung könnte in einer Blockade des SPLTC1-Gens bestehen. Dies ist heute mittels RNA-Interferenz möglich. Dabei binden kleine RNA-Moleküle, sogenannte „small interfering RNA“ oder siRNA, an der Boten-RNA des SPLTC1-Gens und verhindern dadurch die Umsetzung in ein Protein oder hier das Enzyms SPT. Ohne SPT können die Zellen keine Sphingolipide bilden.

Die Behandlung würde die Überproduktion der Sphingolipide stoppen und damit unter Umständen die allmähliche Zerstörung der Motoneurone verhindern. Ob die Behandlung den Verlauf der Erkrankung wirklich beeinflussen kann, müsste allerdings erst in klinischen Studien untersucht werden. © rme/aerzteblatt.de

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