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Medizin

Cholesterin: Antisense-Oligo­nukleotid senkt Lipoprotein A

Montag, 6. Januar 2020

Antisense-Oligonukleotide sind kurze, einzelsträngige Nukleinsäuren (pink), die an passende m-RNAs (blau) binden können und so die Biosynthese des kodierten Proteins verhindern. /petarg, stock.adobe.com
Antisense-Oligonukleotide sind kurze, einzelsträngige Nukleinsäuren (pink), die an passende m-RNAs (blau) binden können und so die Biosynthese des kodierten Proteins verhindern. /petarg, stock.adobe.com

San Diego – Ein Antisense-Oligonukleotid hat in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen dosisabhängig die Produktion von Lipoprotein A in der Leber gehemmt. Die im New England Journal of Medicine (2020; doi: 10.1056/NEJMoa1905239) vorgestellten Ergebnisse haben bereits eine Phase-3-Studie veranlasst, die erstmals eine Behandlung des atherogenen Risikofaktors ermöglichen könnte.

Lipoprotein A (Lp(a)), gehört zu den Molekülen, die das fettlösliche Cholesterin im wasserlöslichen Blut transportieren. Es hat Ähnlichkeiten zum bekannteren LDL („Low-density Lipoprotein“) und ist wie dieses ein kardiovaskulärer Risikofaktor. Da die Medikamente, die das LDL-Cholesterin senken, einschließlich den PCSK9-Inhibitoren, bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) nicht immer befriedigende Cholesterinwerte erzielen, könnte es für Medikamente, die die Konzentration von Lp(a) senken, eine medizinische Indikation geben.

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Einen möglichen Ansatzpunkt bilden Antisense-Oligonukleotide, die an der Boten-RNA binden und dadurch die Produktion eines Proteins verhindern. Ein solches Antisense-Oligonukleotid ist AKCEA-APO(a)-LRx (auch ISIS 681257 oder TQJ230) der Firma Ionis Pharmaceuticals aus Carlsbad in Kalifornien, die sich auf die Entwicklung von Antisense-Oligonukleotiden spezialisiert hat.

Der Wirkstoff wurde in einer Phase 2-Studie an 286 Patienten getestet, die erhöhte Lp(a)-Werte (204,5 bis 246,6 nmol/l) hatten und bereits unter Herz-Kreislauf-Erkrankungen litten. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen von AKCEA-APO(a)-LRx in 3 unter­schiedlichen Dosierungen (20 mg, 40 mg, 60 mg) in 2 unterschiedlichen Intervallen (alle 2 oder alle 4 Wochen) im Vergleich zu Placebo.

Nach den von Sotirios Tsimikas von der Universität von Kalifornien in San Diego und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen wurden die besten Ergebnisse unter einer wöchentlichen Dosis von 20 mg erzielt. Fast alle Patienten (98 %) erreichten das Behandlungsziel, das in einer Senkung des Lp(a) auf unter 125 nmol/l (50 mg/dl) bestand.

Diese Dosis, allerdings als einmalige monatliche Injektion von 80 mg, wurde deshalb für die Phase-3-Studie gewählt, die in diesen Wochen beginnen und an der weltweit 7.680 Patienten teilnehmen sollen. Ergebnisse sollen im April 2024 vorliegen – es sei denn, der primäre Endpunkt, eine Reduktion von schweren kardiovaskulären Endpunkten, wird bereits früher nachgewiesen.

Probleme zur Verträglichkeit sind bisher nicht aufgetreten. Die häufigste Nebenwirkung waren Lokalreaktionen an der Injektionsstelle. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #748578
Ferdinand Wolfbeißer
am Dienstag, 7. Januar 2020, 21:02

Her Practicus

Damit es zur enddothelialen Funktionsstörung kommen kann, müssen Brüche am Gefäßgewebe vorliegen. Das ist so wie bei einem nicht schlauchlosen Fahrzeugreifen. Erst nachdem an dessen Karkasse Brüche entstanden sind, kommt es zu Schäden am Schlauch. „Luftschlauch“ ist die Entsprechung für das Endothel, „Karkasse“ die Entsprechung für die im Gewebe befindlichen Kollagenfasern.
Hinsichtlich Cholesterinsenker: In diesem Portal war schon zu lesen, dass durch Senkung der Blutfette das Risiko für Gehirnblutungen steige. Ist auch nicht überraschend, denn wenn auf diesen Reparatur-Prozess hemmend Einfluss genommen wird, wird sein Zweck durchkreuzt: Sein Zweck ist die Verhinderung arterieller Lecke.
Avatar #79783
Practicus
am Dienstag, 7. Januar 2020, 19:37

Herr Wolfbeißer

bei Lp(a)-Erhöhung ist längst nachgewiesen, dass eine Lp(a)-Senkung tatsächlich auch das exzessive Infarktrisiko der Patienten drastisch vermindert.
Dass Cholesterin nur bei einer enddothelialen Funktionsstörung zur Plaquebildung führt, ist lange bekannt - aber die Endothelfunktion wird nicht nur durch Rauchen gestört, sondern auch durch Bluthochdruck, Infektionen (Viren und Bakterien) und weitere Faktoren, die sich nicht so einfach beseitigen oder vermeiden lassen.
Avatar #576
DrNorbertClemens
am Dienstag, 7. Januar 2020, 16:47

Therapieoption bei Lp(a) Erhöhung

Für die Behandlung bei Patienten mit Lp(a)-Erhöhung steht seit vielen Jahren die Lipidapherese zur Verfügung. Der GB-A hat dies im Jahr 2008 bestätigt: Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung (Apherese bei isolierter Lp(a)-​Erhöhung). Eine Lp(a) Erhöhung ist keine Befundkosmetik, sondern ein tatsächlicher Risikofaktor und hat mit Vitamin C Synthese überhaupt nichts zu tun. Die entsprechende Literatur ist bekannt und wird nur von Ignoranten negiert (Nordestgaard et al. JAMA 2009; 302:
412–423; Burgess et al. JAMA Cardiol 2018;3:619-627, (Lamina et al., JAMA Cardiol 2019; 4: 575–579).
Avatar #748578
Ferdinand Wolfbeißer
am Dienstag, 7. Januar 2020, 08:46

Die medizinische Definition von Risikofaktor …

… enthält, dass die Einstufung Risikofaktor kein gültiger Hinweis dafür ist, dass diese als Risikofaktor angesehene Sache eine ursächliche Rolle bei der Entstehung jener Sache sei, in deren Zusammenhang sie Risikofaktor genannt wird. http://members.chello.at/meinewebseite/StoercheUndGeburten.jpg

Eine Wissenschaft, die vorsieht, einen Risikofaktor zu bekämpfen, ohne Gewissheit darüber zu haben, ob er die unerwünschte Sache verursacht, kann nicht als solide bezeichnet werden. Aus der Wikipedia: »Es konnte jedoch bisher kein biologischer Mechanismus nachgewiesen werden, der über das Cholesterin bzw. einen erhöhten Cholesterinspiegel zur Plaquebildung führt«. Über das Lipoprotein-a verfügen nur solche Arten, deren Organismus nicht imstande ist, Vitamin C zu synthetisieren. Dieses Lipoprotein-a dient dazu, um die nachteilige Wirkung zeitweiligen Vitamin-C-Mangels für die Bindegewebe zu verhindern. Lipoprotein-a-Hemmung ist Befundkosmetik.
LNS

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