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Medizin

RSV-Infektion: Antikörperpräparat schützt Säuglinge, Impfstoff enttäuscht in klinischer Studie

Dienstag, 18. August 2020

/Blanscape, stock.adobe.com

Gaithersburg/Maryland – Eine einmalige Behandlung von Frühgeborenen mit dem Antikörper Nirsevimab hat in einer randomisierten Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1913556) die Zahl der Erkrankungen und der Hospitalisie­rungen durch RSV-Infektionen deutlich gesenkt.

Eine Impfung der Schwangeren mit einer experimentellen Vakzine hat dagegen in einer weiteren Studie die Säuglinge in den ersten Lebenswochen nicht sicher schützen können (NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1908380).

Das respiratorische Synzytial-Virus (RSV) ist der am häufigsten nachgewiesene Erreger von Erkrankungen der unteren Atemwege in den ersten beiden Lebensjahren. Die Erkrankungen können einen schweren Verlauf nehmen. Dem Robert Koch-Institut zufolge enden 0,2 % der Erkrankungen bei Kindern ohne Risikofaktoren tödlich. Bei Frühge­borenen beträgt die Sterblichkeit 1,2 %, bei Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie 4,1 % und bei Kindern mit angeborenem Herzfehler 5,2 %.

Für die Risikogruppen wird eine passive Immunisierung mit dem seit 1999 zugelassenen monoklonalen Antikörper Palivizumab empfohlen, der gegen das F-Protein auf der Oberfläche der Viren gerichtet ist. Die Behandlung wird jedoch wegen der mäßigen Wirksamkeit, der Erfordernis von monatlichen intramuskulären Injektionen (in der Regel 5 Injektionen während einer Saison), dem Auftreten von Virusstämmen mit Mutationen im F-Protein und den hohen Kosten eher selten durchgeführt.

Der Hersteller von Palivizumab hat jetzt einen weiteren Antikörper mit verbesserter Wirkung klinisch getestet: Nirsevimab ist gegen das G-Protein auf der Oberfläche der Viren gerichtet und deshalb nicht von Resistenzen infolge von Mutationen im F-Protein betroffen. Durch eine Modifikation in der Fc-Region wurde die Halbwertzeit des Antikörpers so weit erhöht, dass nur eine einzelne intramuskuläre Injektion erforderlich ist.

Der Antikörper wurde in einer Phase-2-Studie an 1.453 Frühgeborenen (Geburt in der 29 bis 34. Gestationswoche) getestet. Die Studie wurde an 164 Zentren in 23 Ländern (ohne deutsche Beteiligung) durchgeführt. Die Kinder erhielten im ersten Lebensjahr etwa 2 Monate vor der erwarteten RSV-Saison (die meist mit der Grippe-Saison zusammenfällt) eine einmalige intramuskuläre Injektion mit Nirsevimab oder Placebo.

Primärer Endpunkt war eine untere Atemwegserkrankung der Kinder in den ersten 150 Tagen nach der Injektion, die einen Arztbesuch veranlasste, bei dem eine aktive RSV-Infektion (Polymerase-Kettenreaktion) in Atemwegssekreten nachgewiesen wurde.

Dieser Endpunkt trat bei 25 von 969 behandelten Kindern (2,6 %) auf gegenüber 46 Erkrankungen bei 484 Kindern (9,5 %) in der Placebo-Gruppe. Das Team um Tonya Villafana vom Hersteller AstraZeneca in Gaithersburg ermittelte eine relative Reduktion um 70,1 %, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 52,3 bis 81,2 % hoch signifikant war.

Die Rate der Hospitalisierungen (0,8 % versus 4,1 %) wurde um 78,4 % (51,9 bis 90,3 %) signifikant gesenkt. Im ersten Jahr nach der Impfung kam es zu 5 Todesfällen, die allerdings in keinem Fall auf RSV-Infektionen zurückzuführen waren.

Die Impfung erwies sich als gut verträglich. Die Rate der Nebenwirkungen war laut Villafana nicht höher als in der Placebo-Gruppe. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Obwohl die US-Arzneimittelbehörde FDA durch eine „Breakthrough Therapy Designation“ und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) durch das „PRIority MEdicines“(PRIME)-Schema die Tore für eine beschleunigte Einführung geöffnet haben, will der Hersteller dem Vernehmen nach derzeit noch keine Zulassung für die Risikogruppe der Frühge­borenen beantragen.

Angestrebt wird offenbar eine allgemeine Zulassung für alle Säuglinge im ersten Lebensjahr. Zu diesem Zweck wurden im Juli 2019 mehrere Phase-3-Studien bei gesunden Frühgeborenen und bei einigen Hochrisikokindern begonnen. Ergebnisse werden für 2023 erwartet.

Der Konkurrent Regeneron hat 2017 eine Studie zu dem Antikörper Suptavumab abgebrochen, nachdem sich keine Wirksamkeit abzeichnete. Der Antikörper hatte sich bei Infektionen mit dem RSV A-Subtyp als effektiv erwiesen, den RSV B-Subtyp jedoch nicht neutralisieren können.

Auch in die Entwicklung eines Impfstoffs ist Bewegung geraten, nachdem es auf diesem Gebiet lange Zeit nur Enttäuschungen gegeben hatte. In den 1960er Jahren war es mit einem Formalin-inaktivierten Impfstoff in einer Studie zu einem Anstieg der Todesfälle gekommen. Der Impfstoff hatte die Produktion von nicht-neutralisierenden Antikörpern und eine T-Zell-Reaktion stimuliert, die in einer nachfolgenden Saison zu verstärkten RSV-Erkrankungen führte. Ein weiterer Impfstoffkandidat war Ende der 1990er Jahre gescheitert.

Ein Problem bei der RSV-Impfung besteht darin, dass die meisten tödlichen Erkran­kungen in den ersten sechs Lebensmonaten auftreten, in denen das Immunsystem des Säuglings nur begrenzt in der Lage ist, Antikörper zu bilden. Die Säuglinge sind in dieser Zeit auf den Schutz durch die Antikörper ihrer Mütter angewiesen.

Die Firma Novavax aus Gaithersburg/Maryland hat deshalb einen Impfstoff für Schwangere entwickelt. Die Vakzine enthält das F-Protein der Virusoberfläche und zur Verstärkung ein Aluminium-Adjuvans.

An 87 Zentren in 11 Ländern (ohne deutsche Beteiligung) erhielten 4.636 Schwangere in den Gestationswochen 28 bis 36 und einem errechneten Termin in zeitlicher Nähe zur nächsten RSV-Saison eine einmalige Impfung mit dem in Nanopartikeln verpackten F-Proteinen oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die Zahl der bestätigten RSV-Infektionen bei den Säuglingen in den ersten 90 Tagen nach der Geburt.

Die Impfung erzielte zwar eine deutliche Immunantwort bei der Mutter mit einem Anstieg der protektiven Antikörper, und auch im Nabelschnurblut des Neugeborenen war die Konzentration der Anti-F-Antikörper mehr als 12 Mal so hoch wie bei Säuglingen der nicht geimpften Mütter, was auf einen effektiven transplazentaren Transfer hinweist.

Die Schutzwirkung für die Säuglinge war jedoch begrenzt. In der Impfstoffgruppe erkrankten 1,5 % der Säuglinge an einer nachgewiesenen RSV-Infektion gegenüber 2,4 % in der Placebo-Gruppe. Die Schutzwirkung lag damit nur bei 39,4 %. Das 97,52-%-Konfidenzintervall reichte von minus 1 bis 63,7 %, womit das vorgegebene Ziel einer unteren Grenze von 30 % nicht erfüllt war, wie das Team um Louis Fries vom Hersteller eingestehen musste.

Der Impfstoff verminderte allerdings die Zahl der Krankenhausaufenthalte wegen RSV-assoziierter Infektionen von 3,7 auf 2,1 %, was eine Schutzwirkung von 44,4 % entsprach, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 19,6 bis 61,5 % signifikant war.

Bei einem weiteren sekundären Endpunkt, den RSV-assoziierten Infektionen der unteren Atemwege mit schwerer Hypoxämie, kam es zu einem Rückgang von 1,0 auf 0,5 %, was einer Impfstoffwirkung von 48,3 % entspricht. Bei einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 8,2 bis 75,3 % wurde das Signifikanzniveau jedoch verfehlt.

Damit ist das Schicksal des Impfstoffs unklar. Vielleicht ist er für ärmere Länder geeignet, wo aus unklaren Gründen eine bessere Impfstoffwirkung erzielt wurde. © rme/aerzteblatt.de

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