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Medizin

Genome Editing: Neue Systeme halten CRISPR/Cas-Technik unter Kontrolle

Donnerstag, 13. September 2018

Bunter DNA-Strang, der in Teilstückke geschnitten wurde. /vrx123 stock.adobe.com
Beim Genome Editing mit CRISPR/Cas können Off Target Effekte nicht ausgeschlossen werden. /vrx123 stock.adobe.com

Charlestown/Gothenburg – Damit Genome Editing in Zukunft auch in klinischen Studien beim Menschen eingesetzt werden kann, müssen unerwünschte Mutationen durch die CRISPR/Cas-Technik kontrollierbar sein. Dafür bedarf es einer Technik, die Off-target-Effekte auch im lebenden Organismus nachweisen kann. Genau das haben Forscher aus der USA und Schweden jetzt geschafft. Ihre hochsensitive Strategie „Verifizierung von In-vivo-Off-Targets“ (VIVO) beschreiben sie diese Woche in Nature (2018; doi: 10.1038/s41586-018-0500-9).

Off-Target-Mutationen treten auf, wenn der CRISPR-Cas9-Komplex an mehrere Stellen im Genom bindet und den falschen Abschnitt der DNA schneidet. Erst kürzlich konnten Forscher um den Genetiker Allan Bradley von Sanger Institute in Hinxton bei Cambridge in einer Nature Biotechnology-Studie nachweisen, dass CRISPR/Cas in Zelllinien mehr Off-target-Effekte verursacht als bisher angenommen.

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Auf die Risiken unkontrollierbarer Effekte des Genome Editings wiesen auch mehrere Experten bei der diesjährigen Jahrestagung des Deutschen Ethikrats in Berlin hin, worüber das Deutschen Ärzteblatt berichtet.

Genome Editing: Die Zukunft der Gentechnik

Die Genomchirurgie mittels CRISPR/Cas funktioniert in nahezu allen Zellen. Vor allem Menschen mit Erbgutkrankheiten könnten profitieren – wären da nicht noch unkontrollierbare Effekte. Ein Schlagwort taucht immer wieder in den Meldungen zu Medizin und Naturwissenschaften auf: Genome Editing. Gemeint sind damit Techniken, die das Erbgut von Pflanzen, Tieren und Menschen schnell und kostengünstig

VIVO könnte zumindest teilweise Abhilfe schaffen. Das System identifiziert zunächst potenzielle Off-Target-Sites und prüft dann, ob diese nach der Genom-Editierung verändert wurden. Die Autoren testeten die Präzision des Systems in Mauslebern, indem sie verschiedene Guide-RNAs (gRNAs) entwarfen, die auf das Pcsk9-Gen der Maus abzielten und viele off-Target-Mutationen verursachen. Sie zeigten, dass VIVO Dutzende von Mutationen detektieren konnte – einschließlich Mutationen, die sehr selten auftraten (0,13%).

Die Autoren um J. Keith Joung vom Massachusetts General Hospital und Marcello Maresca von AstraZeneca schlagen vor, VIVO als Standard in der Praxis einzusetzen. Die Studie zeige erneut, wie wichtig es sei, guideRNAs so spezifisch wie möglich zu gestalten. Denn diese kleinen RNAs sind dafür verantwortlich, dass die Genschere Cas ihren Schnitt im Genom an der richtigen Position macht.

Anti-CRISPR-Proteine hemmen Genscheren

Um die enzymatische Aktivität des Genome Editings mit CRISPR-Genom in Schach zu halten, sind Forscher zudem auf der Suche nach Anti-CRISPR-Proteinen. Erst kürzlich publizierten Forscher um Jennifer A. Doudna von der University of California, Berkeley Ergebnisse dazu in Science (2018; doi: 10.1126/science.aau5138). Sie identifizierten 3 Anti-CRISPR-Proteine ​​gegen Cas12a, einen Cousin von Cas9, der immer beliebter wird. Während Forscher bereits mehrere Anti-CRISPR-Proteine ​​gegen Cas9 entdeckt haben, ist dies die erste Publikation für Cas12a-Kandidaten. Die CRISPR-hemmende Aktivität bestätigten die Forscher in menschlichen Zellen. Eines der 3 Proteine, AcrVA1, war am effektivsten. © gie/aerzteblatt.de

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