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Gen-Schere könnte bessere Risikoabschätzung einzelner BRCA1-Mutationen bei Brustkrebs ermöglichen

Donnerstag, 13. September 2018

Sanger Sequenzierung /ktsdesign, adobe.stock.com
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Seattle – US-Forscher haben mit Hilfe der Gen-Schere CRISPR–Cas9 fast 4.000 Mutationen im Brustkrebs-Gen BRCA1 erzeugt. Die in Nature (2018; doi: 10.1038/s41586-018-0461-z) veröffentlichten Ergebnisse könnten in Zukunft eine bessere Risikoabschätzung der einzelnen Mutationen ermöglichen und Brustkrebsoperationen in unklaren Fällen reduzieren.

Nicht alle Mutationen im BRCA1-Gen erhöhen das Brustkrebs-Risiko. Gefährlich sind nur Genvarianten, die zu einer verminderten Aktivität oder zum Ausfall der dort kodierten Enzyme der DNA-Reparatur führen. Dies lässt sich teilweise aus den Rückmeldungen zu den entfernten Tumoren schließen. Bei den meisten Mutationen sind sich die Humangenetiker jedoch unsicher, ob die Mutation tatsächlich das Krebsrisiko erhöht. Die Diagnose lautet dann „variants of uncertain significance“ (VUS).

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Jay Shendure und Lea Starita von der Washington School of Medicine in Seattle schlagen jetzt eine neue Untersuchungsmethode vor. Bei dem „Saturation genome editing“ wurden zunächst mithilfe der Gen-Schere CRISPR–Cas9 in Zellen Mutationen an bestimmten Stellen erzeugt. Die Zellen wurden dann über 11 Tage vermehrt. Danach untersuchten die Forscher, wie viele Mutationen sich in den einzelnen Zellkulturen neu gebildet haben. Bei BRCA1-Varianten, die die DNA-Reparatur beschädigen, sind mehr Mutationen zu erwarten als bei BRCA1-Varianten, die keinen Einfluss auf die Funktion der DNA-Reparatur haben.

Die Forscher konnten innerhalb von 6 Monaten insgesamt 3.893  Varianten des BRCA1-Gens erzeugen und die Auswirkungen untersuchen. Das ist erst ein Bruchteil des Gesamtgens. In 2 besonders empfindlichen Regionen des Gens wurden jedoch 96,5 % aller möglichen Genvarianten erzeugt und untersucht.

Weniger unsichere Diagnosen

Die Ergebnisse zu den bekannten Risikovarianten stimmten in den meisten Fällen mit den Einschätzungen der Humangenetiker überein. Darüber hinaus scheint erstmals bei einer Reihe von VUS eine bessere Risikoabschätzung möglich zu werden.

Die Forscher wollen ihre Ergebnisse zeitnah den Humangenetikern zur Verfügung stellen. Sie hoffen, dass sich die Risikoabschätzung verbessert und die betroffenen Frauen seltener mit der Diagnose VUS konfrontiert werden. Dies könnte die Zahl Brustkrebsoperationen senken, die in unklaren Fällen durchgeführt werden, um ein potenzielles Risiko zu vermeiden.

Mittelfristig wollen die Forscher das Projekt auf das gesamte BRCA1-Gen ausweiten. Die Methode könnte auch auf andere Krebsgene wie BRVA2 oder TP53 angewendet werden, meint Stephen Chanock vom National Cancer Institute in einem Editorial.

© rme/aerzteblatt.de

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