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Medizin

Xenotransplantation: Schweineherzen schlagen sechs Monate in Pavianen

Donnerstag, 6. Dezember 2018

/labitase, sabelskaya, stockadobecom

München – Einem Forscherteam aus Bayern ist möglicherweise ein Durchbruch in der Xenotransplantation gelungen. Paviane, deren Herz gegen das von Schweinen ausgetauscht wurde, überlebten länger als 6 Monate. Die in Nature (2018; doi: 10.1038/s41586-018-0765-z) vorgestellten Ergebnisse könnten nach Einschätzung von Experten den Weg zu ersten klinischen Studien an Menschen bahnen. 

Xenotransplantationen sind in der Vergangenheit an „hyperaktiven“ Abstoßungs­reaktionen gescheitert, zu denen es nach der Übertragung von Zellen oder Zell­verbänden anderer Spezies kommt. Dieses Problem konnte in den letzten Jahren durch die genetische Modifikation der Spender erreicht werden. Ein Team um Eckhard Wolf von der Ludwig-Maximilians-Universität in München hat einen Schweinestamm entwickelt, dem das Gen für das Enzym Alpha-Galactosidase-Transferase (GTKO) fehlt, das Auslöser einer Immunreaktion ist. Zusätzlich wurden die Tiere mit der mensch­lichen Version von „CD46“ versehen, das Abstoßungsreaktionen über das Complement-System verhindern soll. Eine dritte Komponente ist das menschliche Gen für Thrombomodulin. Es soll eine pathologische Blutgerinnung verhindern.

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In einer früheren Studie konnten die Münchner Forscher zeigen, dass Paviane, denen die Schweineherzen transplantiert wurden, bis zu 945 Tage überlebten. Bei diesen ersten Experimenten waren die Herzen jedoch in den Bauchraum implantiert worden. Diese heterotope Transplantation kommt für den klinischen Einsatz nicht infrage. Die Forscher führten deshalb weitere Experimente durch, in denen das Herz der Paviane durch das Schweineherz ersetzt wurde. 

Die ersten Versuche verliefen enttäuschend. Wie das Team um Bruno Reichart vom Walter Brendel Zentrum für experimentelle Medizin in München jetzt berichtet, starben 4 von 5 Tieren nach wenigen Tagen, eines überlebte 30 Tage. Als Ursache ermittelten die Forscher eine perioperative Dysfunktion des kardialen Xenotransplantats („PCXD“). Den Grund vermuteten sie in einer Schädigung des Transplantates während der kurzen Ischämiezeit zwischen der Entnahme des Organs und der Transplantation. 

Für die nächste Gruppe von 4 Tieren wurden die Organe während der Transportzeit kontinuierlich mit einer sauerstoffhaltigen Lösung auf Blutbasis perfundiert, die Nährstoffe und Hormone enthielt. Eine PCXD konnte bei allen Tieren verhindert werden. Es kam aber zu einem anderen Problem. Die transplantierten Herzen begannen zu „wachsen“: Eine Hypertrophie der linken Herzkammer führte am Ende zu einem Rechtsherzversagen mit Leberschädigung, die einen Abbruch der Experimente erforderlich machte.

Das Problem wurde in der abschließenden Serie von 5 Pavianen durch 3 Modi­fikationen verhindert: Erstens wurde der Blutdruck bei den Pavianen auf das Niveau von Schweinen gesenkt. Zweitens wurden die Paviane mit Temsirolimus behandelt. Dieses Mittel hemmt die Zellproliferation, was ein Herzwachstum verhindern soll. Drittens wurde die Dosis des Steroids Cortisol, das Bestandteil der Immunsuppression ist, relativ rasch gesenkt. Es war bekannt, das Cortisol bei Neugeborenen, die eine Stammzellbehandlung erhalten, das Herzwachstum stimuliert.

Die 3 Änderungen erwiesen sich als erfolgreich. Eines der Tiere musste zwar nach 51 Tagen wegen eines nicht beherrschbaren Pleuraergusses getötet werden. Die anderen 4 Tiere lebten 90 Tage und länger. 2 Tiere wurden erst nach 182 und 195 Tagen getötet. Bis zu dieser Zeit hielten die Schweineherzen den Kreislauf der Paviane aufrecht und sie versorgten die Organe ausreichend mit Blut.

Nach den Richtlinien der International Society of Heart Lung Transplantation können klinische Versuche am Menschen grundsätzlich erwogen werden, wenn in Expe­rimenten an Pavianen 6 von 10 Tieren mindestens 3 Monate überleben. Diese Bedingung hätten die Forscher (bis auf die Zahl der Tiere) erfüllt. 

Dass die Behörden zum jetzigen Zeitpunkt einer klinischen Studie zustimmen würden, ist jedoch fraglich. Christoph Knosalla vom Deutschen Herzzentrum Berlin äußert sich, zumindest was die US-amerikanische Food and Drug Administration betrifft, in einem Editorial skeptisch. Der Transplantationsexperte erwartet, dass weitere tier­experimentelle Studien notwendig werden.

Die FDA könnte beispielsweise weitere Tests zur Sicherheit verlangen. Dabei geht es vor allem um die Frage, ob die Transplantate die Menschen mit endogenen porcinen Retroviren (PERV) infizieren könnten. Diese Viren haben sich im Verlauf der Evolution in das Erbgut von Schweinen „eingeschlichen“. Wenn sie über die Transplantate in den Menschen gelangten und sich dort in humanpathogene Viren verwandeln würden, könnte dies zu nicht vorhersehbaren Problemen führen, da die PERV zur gleichen Gruppe gehören wie das HI-Virus. 

Der HIV-Experte Joachim Denner vom Robert-Koch-Institut in Berlin ist jedoch optimistisch. Er verweist auf klinische Studien, bei denen Schweine-Inselzellen transplantiert wurden. Bei mehr als 200 Patienten sei bisher in keinem Fall eine PERV-Übertragung beobachtet worden. Allerdings seien die Schweine-Inselzellen verkapselt gewesen und ohne Immunsuppression verpflanzt worden, so Denner. 

Auch in präklinischen Studien mit nichthumanen Primaten (NHP) sei bisher in keinem Fall eine PERV-Infektion registriert worden, erklärte Denner gegenüber dem Science Media Center in Köln. Ob die Experimente an NHP auf den Menschen übertragbar sind, ist jedoch unklar. Die PERV-Rezeptoren unterscheiden sich von denen des Menschen. © rme/aerzteblatt.de

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