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MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Clusterrandomisierte Studien

Teil 25 der Serie zur Bewertung wissenschaftlicher Publikationen

Cluster-randomized studies—part 25 of a series on evaluating scientific publications

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(10): 163-8; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0163

Lorenz, Eva; Köpke, Sascha; Pfaff, Holger; Blettner, Maria

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Hintergrund: Zum Vergleich von Interventionen, die ganzen Gruppen statt einzelnen Individuen zugewiesen werden, sind clusterrandomisierte Studien (CRT) notwendig. Die Häufigkeit von CRT-Publikationen ist in den letzten 10 Jahren konstant gestiegen. Die Leser einer wissenschaftlichen Publikation sollten Ergebnisse aus CRT unter Berücksichtigung der methodischen Anforderungen richtig einordnen und interpretieren können.

Methode: Diese Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturauswahl sowie der Expertise der Autoren. Es werden CRT-spezifische methodische Aspekte der Studienplanung, -durchführung und -auswertung beschrieben.

Ergebnisse: Beim Lesen von CRT sollte darauf geachtet werden, ob bei der Planung die Korrelation innerhalb und zwischen den Clustern berücksichtigt wurde. Diese Korrelation beschreibt, dass Personen innerhalb eines Clusters möglicherweise einander ähnlicher sind beziehungsweise ähnlicher reagieren als Personen aus verschiedenen Clustern. Ebenfalls ist zu beachten, ob zur Randomisierung Methoden wie Stratifizierung und Kovariablen-beschränkte Randomisierung verwendet wurden. Die Analyse von CRT kann auf individueller sowie auf Clusterebene stattfinden. Eine Begründung für die Wahl eines clusterrandomisierten Designs sollte vorliegen und zudem sollten Intracluster-Korrelationskoeffizienten (ICC) für die Planung zukünftiger Studien berichtet werden. Besondere Anforderungen sind auch in einer für CRT erweiterten Form der CONSORT-Richtlinien beschrieben.

Schlussfolgerung: Die Leser von CRT-Publikationen sollten sich der oben genannten besonderen Anforderungen an Design, Durchführung und Analyse im Vergleich zu individualrandomisierten Studien bewusst sein. Wenn bei der Planung, Durchführung und Analyse von CRT keine speziellen Verfahren eingesetzt oder deren Annahmen nicht überprüft wurden, sind die Ergebnisse womöglich fehlerbehaftet.

LNSLNS

Clusterrandomisierte Studien (CRT, „cluster-randomized trials“) werden häufig durchgeführt, um komplexe Interventionen zu evaluieren, welche zum Beispiel in der Versorgungsforschung zunehmend Anwendung finden (1). Komplexe Interventionen setzen sich aus mehreren Einzelinterventionen zusammen, die sich wechselseitig beeinflussen können. Ein Beispiel aus Deutschland ist eine Studie zur Leitlinien-basierten Reduktion freiheitsentziehender Maßnahmen (FEM) in Pflegeheimen. Hierfür wurden innerhalb einer Einrichtung Informationsmaterialien verteilt, Schulungen durchgeführt und FEM-Beauftragte etabliert (Kasten 1).

Clusterrandomisierte Studien (CRT) in der stationären Altenpflege
Clusterrandomisierte Studien (CRT) in der stationären Altenpflege
Kasten 1
Clusterrandomisierte Studien (CRT) in der stationären Altenpflege

In den vergangenen 10 Jahren hat die Zahl der Veröffentlichungen zu CRT konstant zugenommen (PubMed Suchterm: „cluster randomised trial“ OR „cluster-randomised trial“ OR „cluster randomized trial“ OR „cluster-randomized trial“, 2006: 54, 2011: 156, 2016: 392 Treffer) und sich im Verhältnis zu der Gesamtzahl der in Medline archivierten Studien zwischen 2006 und 2016 vervierfacht.

In CRT werden nicht einzelne Studienteilnehmer, sondern Einrichtungen oder Teilnehmergruppen (sogenannte Cluster) einer oder mehreren Interventions- oder Kontrollgruppen zugewiesen (2). So erhielten im oben genannten Beispiel zur Reduzierung von FEM-Maßnahmen alle Studienteilnehmer eines Arztes dieselbe Aufklärung und daran anschließende Intervention, ohne dass sie von anderen Studienteilnehmern, welche die Kontrollintervention erhielten, beeinflusst wurden (3). In unserem Studienbeispiel (Kasten 1) war die Clusterbildung notwendig, da die BewohnerInnen eines Pflegeheimes nicht als unabhängig voneinander angenommen werden konnten.

Die Durchführung einer CRT kann notwendig sein, wenn eine Intervention nicht auf individueller Ebene, sondern nur auf Ebene gesamter Regionen oder Organisationen durchgeführt wird. Beispiele hierfür sind die Restrukturierung eines Krankenhauses, die Implementierung von Leitlinien oder die Umsetzung einer neuen Versorgungsform. Die Intervention kann keinem Individuum aus der Organisationseinheit vorenthalten werden, ohne eine Kontamination zu befürchten. Bei der Intervention zur Reduktion von FEM in Pflegeheimen ist eine individuelle Randomisierung nicht möglich, da die Intervention die Versorgung in der gesamten Einrichtung adressiert.

Dieser Artikel beschreibt Designaspekte, Randomisierungsstrategien, statistische Methoden sowie Vorteile und Limitationen von CRT. Dies soll den Leser dazu befähigen, Ergebnisse aus CRT unter Berücksichtigung der methodischen Anforderungen kritisch zu hinterfragen und interpretieren zu können.

Planung

Power und Fallzahlberechnung

Durch die Bildung von Clustern verringert sich die effektive Stichprobengröße und somit die statistische Power im Vergleich zu individuell randomisierten Studien, da Personen innerhalb einer Organisationseinheit einander ähnlicher sind als Personen unterschiedlicher Organisationseinheiten. Die Ähnlichkeit innerhalb und zwischen den Clustern wird mithilfe des Intracluster-Korrelationskoeffizienten (ICC) quantifiziert (Formel in Kasten 2). Für die Berechnung werden gleich große Cluster angenommen; Erweiterungen zur Berücksichtigung ungleicher Clustergrößen sind möglich (4).

Formeln
Formeln
Kasten 2
Formeln

Die dadurch notwendige Vergrößerung der Stichproben wird Design-Effekt (DE) genannt (Formel in Kasten 2) (5). Ein DE von 1,2 bedeutet also, dass die tatsächlich benötigte Stichprobengröße, gleich große Cluster vorausgesetzt, um 20 % erhöht werden muss verglichen mit individueller Randomisierung. Besteht keine Korrelation innerhalb der Cluster (das heißt ICC = 0), folgt DE = 1 und die Stichprobengröße der CRT entspricht der einer individualrandomisierten Studie. Umgekehrt, also wenn alle Elemente in einem Cluster gleich auf die Intervention reagieren (das heißt ICC = 1), benötigt man so viele Cluster, wie Individuen bei einer individualrandomisierten Studie (Tabelle).

Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
Tabelle
Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
  • Wird bei der Planung einer CRT der DE ignoriert, erhöht sich der Fehler 2. Art (Kasten 3).
  • Ignoriert man den DE und die dadurch bedingte verringerte Varianz bei der Analyse auf Clusterebene, so führt dies zu einem erhöhten Fehler 1. Art (Kasten 3).

Bei der Fallzahlplanung müssen die Anzahl der Cluster und die Anzahl der Individuen pro Cluster bestimmt werden. Die Anzahl der Individuen pro Cluster ist häufig durch die Untersuchungseinheiten festgelegt und schwankt manchmal erheblich (siehe: Zahl der Senioren in einem Pflegeheim). Zusätzlich zu den üblichen Annahmen für die Fallzahlberechnung wird eine Annahme des erwarteten ICC benötigt. Die notwendige Stichprobengröße steigt mit steigendem ICC.

Beachtet werden muss auch, dass die Power nicht mehr wesentlich erhöht werden kann, wenn die Anzahl der Individuen pro Cluster den Wert 1/ICC übersteigt [5]). Es hilft also nicht, viele „große“ Cluster in die Studie einzuschließen. In diesem Fall kann innerhalb eines Clusters eine Zufallsstichprobe gezogen werden, dadurch werden weniger Individuen berücksichtigt, als im Cluster zur Verfügung stehen. Bei einem ICC von 0,05 reichen etwa 20 (1/0,05) Personen pro Cluster, um die gewünschte Power zu erreichen. Häufig fehlen valide Angaben zum ICC, bei der Studienplanung sollten dann Literatur-basiert oder auf Basis von Vorstudien realistische ICC genutzt werden. Erfahrungen zeigen, dass für Studien der Primärversorgung ein ICC von etwa 0,05 angenommen werden kann (6); in Kommunen-randomisierten Studien ist der ICC meistens geringer (0,01 und häufig nur 0,001 [2]). Der resultierende DE ist bei großen Clustern dennoch groß.

Darüber hinaus hängt die benötigte Fallzahl von der Größe der Cluster ab: je 10 Probanden in 100 Clustern führen zu einer größeren statistischen Power als je 100 Probanden in 10 Clustern. Die zusätzliche Rekrutierung von Clustern ergibt eine größere effektive Fallzahl als die zusätzliche Rekrutierung einzelner Personen in Clustern (7). Als Ad-hoc-Ansatz kann die Fallzahl für individuell randomisierte Studien berechnet und mit dem DE multipliziert werden. Bei stark variierenden Clustergrößen ist diese Formel zu erweitern (8).

Für die Fallzahlplanung von CRT ist eine Vielzahl von Ansätzen in der Literatur verfügbar und in verschiedenen Statistikprogrammen wie R und Stata bereits implementiert (913).

Fallstricke bei der Planung und Verzerrungen in clusterrandomisierten Studien

Das Cochrane Handbuch (Higgins & Green 2011, [14]) nennt vier mögliche spezifische Verzerrungen im Kontext von CRT:

  • Rekrutierungsbias („recruitment bias“)
  • Ungleichgewicht der Gruppen zu Studienbeginn („baseline imbalance“)
  • Verlust von Clustern („loss of clusters“) sowie
  • unangemessene Analyse („incorrect analysis“).

Eine Verzerrung kann bereits bei der Rekrutierung der Studienpopulation auftreten, wenn Studienteilnehmer im Verlauf der Studie nicht vollständig nachverfolgt werden können oder die Intention-to-treat-Analyse (ITT) nicht durchgeführt wird. Zur Vermeidung dieser Verzerrung sollte sichergestellt werden, dass von allen Mitgliedern der randomisierten Cluster (oder der Zufallsstichprobe) Daten erhoben werden. Im Falle eines unvollständigen Follow-up sollten Methoden zum Umgang mit den fehlenden Werten verwendet werden (15).

Im Rahmen von CRT ist eine verdeckte Zuteilung (Verblindung, siehe Kasten 3) häufig nicht möglich, wodurch es zu Verzerrungen durch die Interventionszuweisung kommen kann. So kann die Motivation des Studienpersonals Patienten zu rekrutieren vom Interventionsarm abhängen. Die Motivation zur Teilnahme der Patienten kann durch Vorwissen bezüglich der verschiedenen Interventionen beeinflusst werden. In einer Übersichtsarbeit haben Brierley et al. die Anfälligkeit für Rekrutierungsbias untersucht (16). Um diesen zu vermeiden, sollte die Rekrutierung der Teilnehmer vor der Randomisierung abgeschlossen sein. Da die Studienmitarbeiter und Patienten häufig nicht verblindet werden können, sollte zumindest die Erhebung des primären Outcome-Parameters durch andere Personen erfolgen.

Definitionen zentraler Begriffe
Definitionen zentraler Begriffe
Kasten 3
Definitionen zentraler Begriffe

Durchführung

Randomisierung

Eine gleichmäßige Verteilung möglicher Einfluss- und Störgrößen ist die Voraussetzung dafür, dass beobachtete Effekte auf eine Intervention zurückzuführen sind. Die Randomisierungseinheiten können bei CRT Pflegeheime (siehe Beispiel), Klinikverbünde, Krankenhäuser, Krankenhausstationen, Arztpraxen, Schulen oder ganze Kommunen sein. Diese Gruppen ergeben sich nicht zufällig, sondern aufgrund sozialer, geografischer oder weiterer einander beeinflussender Faktoren. Um dennoch eine gleichmäßige Verteilung zu gewährleisten, existieren verschiedene Randomisierungsstrategien.

Einfache Randomisierung

Bei der einfachen (uneingeschränkten) Randomisierung werden Cluster zufällig auf Behandlungs- und Kontrollarme aufgeteilt. Bei wenigen Clustern unterschiedlicher Größe kann dies zu starken Unterschieden im Stichprobenumfang führen. Es können deutliche Imbalancen von Charakteristika der Studienteilnehmer sowohl auf Clusterebene als auch auf individueller Ebene entstehen.

Matching

Um zu verhindern, dass Cluster der Interventionsgruppe und Kontrollen von vornherein große Unterschiede aufweisen, werden die teilnehmenden Cluster bezüglich Merkmalen wie Alter, Geschlecht, kultureller Hintergrund, sozio-ökonomischer Status und Beruf in ähnliche Paare aufgeteilt. In unserem Studienbeispiel würde man vor Durchführung der Randomisierung „Clusterpaare“ bilden, sodass sich jeweils zwei Pflegeheime in ihrer Altersstruktur und der Geschlechterverteilung gleichen (Grafik). Für jedes Clusterpaar wird dann zufällig entschieden, in welchem Cluster die Intervention stattfindet, um eine Balanciertheit der Studienarme zu gewährleisten. Allerdings bedeutet dies auch, dass beim Ausscheiden eines Clusters aus der Studie (loss-to-follow-up) das zugehörige Cluster auch ausgeschlossen werden muss. Um dieses Problem abzumildern, kann bei der Auswertung der Daten nachträglich das Matching aufgehoben werden (17).

Matching und Stratifizierung
Matching und Stratifizierung
Grafik
Matching und Stratifizierung

Stratifizierung

Bei der Stratifizierung wird die Studienpopulation in disjunkte Gruppen, sogenannte Strata, zerlegt. In der Studie von Köpke et al. wurde bei der Randomisierung nach den beiden Studienregionen 1 und 2 stratifiziert (Grafik) (18). Diese Strata sind im Hinblick auf interessierende Merkmale in sich homogen, untereinander aber möglicherweise maximal heterogen. Aus den so gebildeten Gruppen wählt man Cluster für Intervention und Kontrolle per Zufall aus, sodass diese aus gleich großen Blöcken pro Stratum bestehen. Die Anzahl der Strata sollte gering gehalten werden, damit ausgeglichene Blöcke entstehen. Dies steht aber oft im Widerspruch dazu, dass durch Unterscheidung in Cluster und individuelle Ebene häufig viele Variablen bei der Randomisierung berücksichtigt werden sollten. Angenommen, es soll für eine geografische Region mit 4 Ausprägungen und eine Trägerschaft mit 2 Ausprägungen stratifiziert werden, so müssen die Cluster auf 8 Strata aufgeteilt werden. Dies kann zu einer Unterbesetzung der einzelnen Zellen führen.

Minimierung

Ein Kompromiss zwischen Balanciertheit und (echter) Randomisierung ist die Methode der Minimierung. Bei der Minimierung werden einzelne Cluster unter Berücksichtigung relevanter Teilnehmercharakteristika sequenziell dem Interventions- und Kontrollarm zugewiesen. Ziel ist es, möglichst homogene Behandlungsarme zu erzeugen. Diese Balanciertheit widerspricht bei wenigen Clustern dem Prinzip der Zufälligkeit und kann zu einem erhöhten Risiko für einen Selektionsbias führen. Bei der Minimierung wird die Anzahl der Kovariablen für eine Stratifizierung begrenzt, sodass die Variablen, die berücksichtigt werden, auch später bei der Analyse mit modelliert werden. Hierbei werden Cluster unter Berücksichtigung relevanter Variablen deterministisch einer Intervention beziehungsweise Kontrolle zugewiesen. Somit können beobachtbare Confounder zwischen den Studienarmen balanciert werden.

Kovariablen-Randomisierung

Ein weiterer Ansatz ist die Kovariablen-beschränkte Randomisierung, bei welcher Cluster entsprechend der Verteilungen relevanter Basis-Variablen gleichmäßig auf Studienarme aufgeteilt werden (1921). Für stetige Variablen werden aggregierte Informationen wie Mittelwerte innerhalb von Clustern oder Strata berücksichtigt. Zum Zeitpunkt der Randomisierung müssen Daten aus der Basisdatenerhebung bereits vorliegen. Es wird ein Randomisierungsschema zufällig aus denjenigen Schemata gewählt, welche in Hinblick auf vorab definierte relevante Eigenschaften und Expositionen der Cluster zu ausgeglichenen Studienarmen führen. Da das finale Randomisierungsschema aus der Gruppe aller theoretisch möglichen ausgewählt wird (Formel für die Anzahl der möglichen Randomisierungsschemata in Kasten 2), bleibt die Zufälligkeit der Zuweisung auf Intervention und Kontrolle weitestgehend erhalten.

Die Auswertung von CRT findet mindestens auf zwei Ebenen statt, auf Cluster- und auf individueller (Patienten-)Ebene. Bei den Mehrebenenmodellen wird das statistische Modell um eine zufällige Komponente für die Variation der Cluster erweitert (21, 22). Damit kann der durch das Design entstandene ICC mit berücksichtigt werden. Eine anschauliche Beschreibung zur Durchführung einer Mehrebenenanalyse ist in Ansmann et al. nachzulesen (23).

Präsentation

Die Verwendung von CRT hat in den letzten 15 Jahren stark zugenommen und eine Erweiterung der CONSORT-Richtlinien zur Publikation von CRT bewirkt (www.consort-statement.org), da das Design spezielle methodische Herausforderungen birgt (24, 25). Eine wesentliche Erweiterung der CONSORT-Richtlinien in Bezug auf CRT sind:

  • die Gründe für die Durchführung einer CRT sollen explizit beschrieben werden,
  • die Berücksichtigung des Einflusses der Clusterung in den einzelnen Phasen der Studie von der Fallzahlberechnung über die Randomisierung bis zur Analyse soll beschrieben werden,
  • der ICC soll als Grundlage für die Fallzahlplanung zukünftiger Studien dargestellt werden.

Aktuell weist die Berichterstattung von CRT in der medizinischen Forschung große Defizite auf, es wird daher dringend empfohlen, sich an den CONSORT-Richtlinien und den Erweiterungen für CRT oder zum Beispiel am Stepped Wedge Design zu orientieren (26).

Diskussion

Der erste Schritt der Studienplanung ist zu entscheiden, ob eine Studie mit individueller Randomisierung durchgeführt werden kann oder eine CRT notwendig ist. Ein akzeptabler Grund für die Durchführung einer CRT ist, dass die Intervention in Clustern durchgeführt wird und bei einer individualrandomisierten Studie die Gefahr der Kontamination besteht. Alternative Studiendesigns bei organisatorischen Interventionen können das Stepped Wedge oder das Crossover Design sein, bei denen die Cluster sowohl als Interventions- als auch als Kontrolleinheiten in die Auswertung einfließen.

Die Planung und Durchführung von CRT birgt spezielle Herausforderungen, welche sich von den Anforderungen für individualrandomisierte Studien unterscheiden. Die Clusterung muss im gesamten Studienverlauf berücksichtigt werden; dies betrifft die Fallzahlplanung, die Auswertungsmethodik und die Berichterstattung. Auch bei der Durchführung gibt es besondere Herausforderungen, zum Beispiel in Bezug auf Selektions- und Informationsbias.

Ob Aussagen auf individueller Patientenebene oder auf Clusterebene gemacht werden sollen, bestimmt sowohl die Wahl des Designs als auch der Analyse (5). Um die Präzision der Analyse zu erhöhen, müssen strikte Ein- und Ausschlusskriterien definiert werden. Dies kann beispielsweise durch die Rekrutierung von Praxen ähnlicher Größe oder von Ärzten mit ähnlicher Berufserfahrung erreicht werden. Wichtig ist immer, neben dem Nutzen einer Intervention auf Clusterebene auch den Nutzen für individuelle Patienten zu berücksichtigen, zum Beispiel Verbesserung der Lebensqualität durch Reduktion der FEM oder eine verbesserte Reputation des Pflegeheims, weniger Beschwerden der Angehörigen.

Anhand einer Baseline-Befragung kann bereits bei der Studienplanung der studienspezifische ICC abgeschätzt werden. Außerdem können bereits relevante Stratifizierungsvariablen identifiziert werden. Da CRT häufig zur Evaluation sogenannter „komplexer Interventionen“ eingesetzt werden (27), sollten entsprechende Leitlinien, wie die des britischen Medical Research Council (MRC), Beachtung finden (28).

Es wird häufig argumentiert, dass die Durchführung von CRT mit einem verringerten Verwaltungsaufwand verbunden ist, zum Beispiel aufgrund der Erhebung von aggregierten Daten. Andererseits muss die Einwilligung auf Seiten der Studienteilnehmer auf zwei Ebenen erfolgen, da die Intervention zwar auf Clusterebene durchgeführt wird, bei der Analyse jedoch häufig Zielgrößen auf individueller Ebene interessant sind. Für große Kommunen kann es logistisch schwierig oder sogar unmöglich sein, eine informierte Einwilligung (Informed Consent) aller individuellen Studienteilnehmer zu erhalten (5, 29). Dies sollte jedoch nicht zwangsläufig als eine Einschränkung der ethischen Anforderungen angesehen werden, solange eine ausreichende Rechtfertigung vorliegt (30). Auf welcher Ebene diese Einwilligung notwendig ist, hängt von der Intervention, den studienspezifischen Datenschutzrichtlinien und jeweiligen Anforderungen der Ethikkommission ab. Das Fehlen einer informierten Einwilligung kann in manchen Situationen gerechtfertigt sein, wenn zum Beispiel die Intervention nur in geringem Maße einzelne Personen direkt berührt. Ein Beispiel hierfür ist die Einführung einer neuen Hygienemaßnahme, welcher nicht alle Patienten zustimmen müssen.

Danksagung

Wir möchten uns bei Prof. Dr. Lena Ansmann und Michael Swora für wertvolle Kommentare bedanken, die zur Verbesserung der Qualität des Artikels beigetragen haben.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 6. 2017, revidierte Fassung angenommen: 26. 10. 2017

Anschrift für die Verfasser
Dr. sc. hum. Eva Lorenz

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI)
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 69
55131 Mainz

eva.lorenz@uni-mainz.de

Zitierweise
Lorenz E, Köpke S, Pfaff H, Blettner M:
Cluster-randomized studies—part 25 of a series on evaluating scientific publications. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 163–8.
DOI: 10.3238/arztebl.2018.0163

►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie, Sektion Forschung und Lehre in der Pflege,
Universität zu Lübeck: Prof. Dr. phil. Sascha Köpke
Institut für Medizinsoziologie, Versorgungsforschung und Rehabilitationswissenschaft, Universität Köln: Prof. Dr. phil. Holger Pfaff
Zentrum für Versorgungsforschung Köln (ZVFK), Universität Köln: Prof. Dr. phil. Holger Pfaff
Matching und Stratifizierung
Matching und Stratifizierung
Grafik
Matching und Stratifizierung
Clusterrandomisierte Studien (CRT) in der stationären Altenpflege
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Kasten 1
Clusterrandomisierte Studien (CRT) in der stationären Altenpflege
Formeln
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Definitionen zentraler Begriffe
Definitionen zentraler Begriffe
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Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
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Effektive Stichprobengröße und Power bei konstanter Gesamtstichprobengröße mit variierender Clusteranzahl, Anzahl Patienten pro Cluster, Intracluster-Korrelation und Design-Effekt
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