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Comparative Effectiveness Research: Externer Validität auf der Spur

Witt, Claudia M.; Treszl, András; Wegscheider, Karl

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In der Routineversorgung herrschen andere Bedingungen als bei der klassischen randomisierten kontrollierten Studie, wo die interne Validität an erster Stelle steht. Oft kommt es aber darauf an, die Effektivität unter Routinebedingungen zu belegen.

Die Ergebnisse vieler klinischer Studien sind nur eingeschränkt auf die Routineversorgung übertragbar. Systematische Übersichtsarbeiten, die in der evidenzbasierten Medizin als höchste Stufe der Evidenz gelten und gesundheitspolitische Entscheidungen maßgeblich beeinflussen, schreiben dieses Problem nur fort, da sie vorhandene Evidenz von Einzelstudien zusammenfassen. Selbst Cochrane-Reviews evaluieren die Relevanz der Ergebnisse der eingeschlossenen Studien für die Routineversorgung bisher nicht systematisch. Die Evidenz beschränkt sich zumeist auf die Bewertung von Einzelmaßnahmen in definierten Settings.

Die Routineversorgung findet aber in einem komplexen Kontext mit mehr oder weniger aufeinander abgestimmten Behandlungsschritten an meist komorbiden oder multimorbiden Patienten statt. Für diese Patienten ist wichtig, was in der realen Versorgung „unter dem Strich“ herauskommt. Versorgungsketten und Behandlungskontexte werden aber in klinischen Studien selten direkt verglichen. Deshalb haben Ärzte und Patienten sowie Kosten- und Entscheidungsträger oft große Mühe, aus der Evidenzlage Schlussfolgerungen für die Versorgung zu ziehen.

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Das klassische Modell der klinischen Prüfung in Form einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) gegen Placebo oder Standardtherapie, mit hohem Standardisierungsgrad und Qualitätskontrolle, das sich beim Wirksamkeitsnachweis von Therapien so nachhaltig bewährt hat, bedarf daher nach 50 Jahren Erfolgsgeschichte nach dem Empfinden vieler Beteiligter einer Ergänzung und Erweiterung. Entscheidungsträger benötigen Studien, die Therapiealternativen direkt vergleichen, patientenrelevante Ergebnisparameter verwenden und unter meist weniger standardisierten Alltagsbedingungen ablaufen (1).

Für diese Forschung hat sich in den letzten Jahren im angelsächsischen Raum eine Bezeichnung etabliert – Comparative Effectiveness Research (CER). Das US-amerikanische Institute of Medicine hat CER wie folgt definiert: „CER ist die Erzeugung und Synthese von Evidenz, welche Nutzen und Risiko alternativer Methoden zur Prävention, Diagnostik, Behandlung, oder Steuerung einer Erkrankung oder zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung vergleicht. Das Ziel von CER ist es, Verbraucher, Ärzte, Versicherer und politische Entscheidungsträger darin zu unterstützen, informierte Entscheidungen zu treffen, die die Gesundheitsversorgung auf beiden Ebenen verbessern – der individuellen und der Bevölkerungsebene.“ (2) Weiterhin wurden sechs Charakteristika von CER definiert (Kasten).

Die Relevanz von CER in den USA wurde mit dem American Recovery and Reinvestment Act 2009 unterstrichen, der 1,1 Milliarden US-Dollar über einen Zeitraum von zwei Jahren zur Unterstützung von CER zur Verfügung stellte (3). Als besonders vordringlich wird die Forschung über häufige Erkrankungen mit großer sozio-ökonomischer Bürde gefördert, die hohe Morbiditätsraten haben und im Versorgungsgeschehen heterogen therapiert werden (4). Außerdem sollen die Endnutzer der Ergebnisse (Patienten, Ärzte, Krankenversicherer) in die Identifizierung relevanter Studienthemen und in die Studienplanung eingebunden werden (5). Auch in zahlreichen europäischen Ländern gehen die Überlegungen von Förderern und Wissenschaft in die Richtung methodisch hervorragender CER. Die deutsche Forschungspolitik ist daran bisher nicht erkennbar beteiligt (6).

Klassisch oder pragmatisch

Comparative Effectiveness Research kann mit Designs unterschiedlicher Kategorien durchgeführt werden. Das schließt systematische Reviews, Modellierungen, retrospektive Analysen (etwa aus Registern), prospektive Studien und randomisierte Interventionsstudien ein (7). Auch wenn in den USA kurzfristig viel Geld in Beobachtungsstudien, Register und Infrastrukturaufbau investiert wurde, werden langfristig die randomisierten Studien eine wichtige Rolle spielen (8), da die Randomisierung die bevorzugte Methode zur Kontrolle des Allokationsbias darstellt.

Daher soll hier insbesondere auf die Anpassung randomisierter Studien an die erweiterten Anforderungen der CER eingegangen werden. Für Medikamentenstudien würden hierfür hauptsächlich Phase-IV-Studien (Studien nach Zulassung) mit pragmatischem Ansatz im Hinblick auf die Versorgungsrealität infrage kommen. Phase-III-Studien sind traditionell auf den zur Erlangung der Zulassung notwendigen Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis hin optimierte „klassische“ RCTs, das heißt, man versucht, den Effekt einer Therapie durch Endpunktwahl und Standardisierung unter Beachtung der behördlichen Vorgaben zu maximieren. Multimorbide Patienten, Minoritäten und ältere Patienten werden aus diesen Studien oft ausgeschlossen. Zudem werden in der Regel hochgradig standardisierte Behandlungsprotokolle mit kurzen Nachbeobachtungszeiten verwendet, die im Praxisalltag oft nur mit fraglicher Compliance umgesetzt (8) werden. Um Effektivität in der Routineversorgung zu belegen, müssen demgegenüber Studien reflektieren, wie und bei wem die Therapie in der Gesundheitsversorgung angewendet wird. Die Entwicklung sogenannter pragmatischer randomisierter Studien (9) und die entsprechende Erweiterung der CONSORT-Guidelines (10) für diese Studien sind in diesem Kontext zu sehen.

Die folgenden Gegensatzpaare bezeichnen die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale von „klassischen“ RCTs und „pragmatischen“ Studien:

  • Ein- und Ausschlusskriterien für die Studienteilnehmer: eng – weit
  • Behandlungsprotokoll: standardisiert – flexibel
  • Ergebnisparameter: optimiert – patientenrelevant
  • Kontext der Studie: experimentell – Routineversorgung.

Demgegenüber schlägt Thorpe in dem PRECIS-Instrument eine Klassifikation mit zehn Gegensatzpaaren vor (11). Beide Kategoriensysteme sind nach unserer Erfahrung geeignet, Studien zu klassifizieren. Allerdings reicht die in der Literatur verfügbare Information häufig nicht aus, um alle zehn Dimensionen zu beurteilen. Die Klassifikation mit vier Kategorien geht schneller und gibt in den meisten Fällen bereits ein zureichendes Bild von der Charakteristik einer Studie (siehe das Beispiel im nächsten Abschnitt).

Einordnung ins Kontinuum

Bei der Einordnung von randomisierten Studien lassen sich oft keine scharfen Grenzen ziehen zwischen den „klassischen“ Wirksamkeitsstudien, die versuchen, „Efficacy“ nachzuweisen, und den mehr pragmatischen Studien, die versuchen, die „Effectiveness“ auszuloten (Kasten). „Efficacy“ und „Effectiveness“ sind keine sich ausschließenden Gegensätze, zwischen denen man sich entscheiden müsste, sie bilden vielmehr die Enden eines Kontinuums mit zahlreichen Zwischenformen. Die Realität zeigt: Studien sind heute häufig in Bezug auf das eine Merkmal eher efficacy-, in Bezug auf ein anderes eher effectiveness-orientiert. Das ist überwiegend auch so gewollt. So gibt es zum Beispiel aktuell aufseiten der Hersteller Bestrebungen, bereits Phase-III-Studien mit CER-Elementen aufzuwerten, um frühzeitig Material für den von den Kostenträgern immer stärker geforderten Nutzennachweis zu erhalten.

Unterscheidungsmerkmale und Klassifikation sollen anhand zweier in jüngster Zeit viel diskutierter Studien zur Behandlung der Karotisstenose veranschaulicht werden.

Die Stent-Implantation stellt eine interventionelle Behandlungsalternative zur chirurgischen Karotis-Endarteriektomie bei Patienten mit symptomatischer Karotisstenose dar. In älteren Vergleichsstudien konnten keine systematischen Unterschiede zwischen den Alternativen nachgewiesen werden, es gab jedoch nichtsignifikante Trends zugunsten der Endarteriektomie und Hinweise auf eine mögliche Interaktion mit dem Alter. Insgesamt waren die Studien aber zu klein für sichere Schlüsse und wiesen methodische Limitationen und Besonderheiten auf, die einer Verallgemeinerung im Wege standen. Kürzlich wurden deshalb zwei große RCTs, die teilweise aus staatlichen Mitteln (National Institute for Neurological Diseases and Stroke, USA, Medical Research Council, Großbritannien und Europäische Union) finanziert wurden, durchgeführt, um die beiden Behandlungsmethoden in weniger selektierten Gruppen von Patienten zu vergleichen.

In der CREST(carotid revascularisation endarterectomy versus stenting)-Studie (12) wurden 2 502 Patienten mit symptomatischer oder asymptomatischer Karotisstenose zu Endarteriektomie oder Karotis-Stent-Implantation randomisiert; die Studie wurde in 117 Zentren in den USA und Kanada durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten ab 18 Jahren; das Durchschnittsalter lag bei 69 Jahren. Patienten mit Komorbiditäten, die sich negativ auf das Outcome auswirken könnten, wurden ausgeschlossen. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu vier Jahre (Median 2,5). Es wurde für alle Patienten in der Stent-Implantations-Gruppe dasselbe Stent-System verwendet, und die Implantation wurde von erfahrenen Ärzten durchgeführt, die in der Vergangenheit eine geringe prozedurale Morbidität nachweisen konnten.

Die für einen Superioritätsnachweis geplante Studie endete ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Verfahren: Der kombinierte primäre Endpunkt von Schlaganfall, Herzinfarkt und Tod während des periprozeduralen Zeitraums oder ipsilateraler Schlaganfall in der Follow-up-Periode war bei 7,2 Prozent der Stent-implantierten und bei 6,8 Prozent der operierten Patienten aufgetreten. Die Schlaganfallrate war jedoch in der Stent-Implantationsgruppe nach 30 Tagen höher als in der Endarteriektomie-Gruppe (4,1 % versus 2,3 %). Dagegen kam es häufiger bei Patienten mit Karotis-Endarteriektomie zu einem Myokardinfarkt (2,3 % versus 1,1 %). Die Karotis-Stent-Implantation war tendenziell wirksamer bei jüngeren Patienten (Alter <70 Jahre), wohingegen Karotis-Endarteriektomie eine höhere Wirksamkeit bei älteren Patienten hatte.

Die ICSS(International Carotid Stenting Study)-Studie ist auf drei Jahre angelegt. Die Ergebnisse der ersten Interimsanalyse wurden bereits publiziert (13). Es wurden ausschließlich symptomatische Patienten im Alter ab 40 Jahren eingeschlossen und zu Stent-Implantation oder Endarteriektomie randomisiert. Patienten mit Komorbiditäten, die sich negativ auf das Outcome auswirken, wurden teilweise ausgeschlossen. Die Patienten wurden an 50 Zentren in ganz Europa rekrutiert und bis zu 120 Tage nach der Randomisierung nachverfolgt. Alle verfügbaren Stent-Systeme konnten verwendet werden. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 70 Jahre. Die Zwischenergebnisse zeigten, dass die Patienten in der Stent-Gruppe ein erheblich größeres Risiko für Schlaganfall, Tod und prozeduralen Myokardinfarkt innerhalb der ersten 120 Tage nach Randomisierung hatten – das absolute Risiko in der Stent-Gruppe lag bei 8,5 Prozent gegenüber 5,2 Prozent in der Chirurgie-Gruppe.

In den beiden Studien wurden die Therapiealternativen unter unterschiedlichen Settings untersucht. Die CREST-Studie ist eher als Efficacy-Studie und die ICSS-Studie eher als Effectiveness-Studie zu werten. Die CREST-Studie wird in einem idealisierten Setting in einem spezialisierten Kontext durchgeführt, während es sich bei der ICSS-Studie eher um eine realitätsnahe Situation handelt, die die Anwendung der Methoden in der Routineversorgung bei symptomatischen Patienten vergleicht (Tabelle).

Durch die Platzierung im Kontinuum lassen sich die zunächst widersprüchlich erscheinenden Ergebnisse erklären. Wenn die Stent-Implantation mit einem Stent-System von erfahrenen und/oder für die Studie speziell ausgebildeten Ärzten durchgeführt wird und die Patienten eher jünger sind oder noch keine Symptome haben, sind beide Verfahren ähnlich wirksam. Wird sie jedoch von Ärzten durchgeführt, die man in der realen Versorgungssituation antrifft, die eine Bandbreite von Stent-Systemen verwenden und die die Therapie üblicherweise nur bei symptomatischen Patienten anwenden, die eher älter sind, dann ist die Endarteriektomie vorteilhafter. Es zeigt sich, dass erst die beiden mit verschiedener Intention durchgeführten Studien ein faires Gesamtbild ergeben. Die CREST-Studie zeigt das durchaus vorhandene Potenzial der Stent-Implantation, wenn eine Reihe von Voraussetzungen erfüllt ist. In der Routineversorgung sind diese Voraussetzungen aber bis auf Weiteres zumeist nicht erfüllt. Dort ist die Endarteriektomie die für den Patienten sicherere Methode.

Kritische Reflexion von CER

In der CER ist die Gefahr der Verfälschung des Ergebnisses durch nicht therapiebedingte Einflüsse größer als in der klassischen klinischen Prüfung, da die Umgebungsbedingungen nicht in gleichem Maße standardisiert und kontrolliert werden. Fehldiagnosen oder auch Kointerventionen könnten das Studienergebnis beeinflussen. Auch lassen sich Vergleiche medikamentöser Therapien mit nichtmedikamentösen Interventionen (zum Beispiel Operationen) meist nicht verblinden, so dass sich Erwartungshaltungen seitens der Patienten und der behandelnden Ärzte ungleichmäßig auf das Therapieergebnis auswirken können. Neue Designs, die dieses Problem abmildern, sind vorgeschlagen worden und werden bereits praktiziert; so ist eine Möglichkeit, den Einfluss von Erwartungshaltungen zu reduzieren und dennoch den Vergleich komplexer Interventionen zuzulassen, die Durchführung von Cluster-randomisierten Studien (Kasten).

Bei aller Raffinesse moderner biometrischer Studienplanung und Auswertung, auch bei Anwendung ausgeklügelter Designs und statistischer Modellierung bleiben allerdings interne Validität (Vergleichbarkeit) und externe Validität (Verallgemeinerbarkeit) konkurrierende Ziele, die nicht gleichzeitig optimiert werden können. Die klassische RCT stellt die interne Validität an erste Stelle. Gute CER sucht einen guten Kompromiss zwischen beiden Zielen. Es macht keinen Sinn, diese beiden Betrachtungsweisen gegeneinander auszuspielen, wie es in mancher hitziger Methodendebatte gelegentlich geschieht. Erst beide Betrachtungsweisen zusammen ergeben ein vollständiges Bild.

Es besteht die dringende Notwendigkeit, auch in Deutschland mehr Studien im Sinne der Comparative Effectiveness Research durchzuführen: Dabei sollten folgende Aspekte berücksichtigt werden:

  • In randomisierten Studien ist es grundsätzlich wichtig, einen tragfähigen Kompromiss zwischen methodischer Qualität und Übertragbarkeit der Ergebnisse zu finden (14). Unterschiedliche Akzentsetzungen sind wünschenswert.
  • Klassische RCT und CER sollten zum selbstverständlichen Studienrepertoire in der klinischen Forschung gehören.
  • Für Cochrane-Reviews wäre es von Vorteil, wenn neben der Beurteilung des Bias auch eine Beurteilung der Relevanz der Ergebnisse vorgenommen werden würde.
  • In die Auswahl der Themen, Planung der Studien und Interpretation der Ergebnisse sollten die relevanten Entscheidungsträger eingebunden werden, die sich später auf die Evidenz stützen werden.
  • Es bedarf einer institutionellen Forschungsförderung für CER in Deutschland mit Gutachtern, die in CER erfahren sind.
  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2011; 108(46): A 2468–74

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Claudia M. Witt
Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Luisenstraße 57
10117 Berlin
claudia.witt@charite.de

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4611

Definitionen und Charakteristika

Comparative Effectiveness Research

  • zielt direkt ab auf eine spezifische klinische Entscheidung aus der Patientenperspektive oder auf eine gesundheitspolitische Entscheidung auf der Bevölkerungsebene,
  • vergleicht mindestens zwei Therapiealternativen, die beide ein Potenzial für „best practice“ haben,
  • stellt Ergebnisse für die Gesamtpopulation und relevante Subgruppen dar,
  • misst Ergebnisparameter (Nutzen und Risiko), die relevant für Patienten sind,
  • verwendet Methoden und Datenquellen, die zur anstehenden Entscheidung passen,
  • wird in einem Setting durchgeführt, das dem gleicht, in dem die Intervention angewendet wird oder werden soll.

Efficacy

„efficacy“ beschreibt das Ausmaß, zu dem eine spezifische Intervention unter idealen Ausgangsbedingungen wirksam ist (15) und lässt sich am ehesten mit Wirksamkeit unter Idealbedingungen übersetzen. Das Ziel ist, unter maximal kontrollierten Umgebungsbedingungen den spezifischen Effekt einer Intervention messbar zu machen, wenn er vorhanden ist. Placebo-kontrollierte Medikamentenstudien der Phase II und III sind gute Beispiele dafür.

Effectiveness

„effectiveness“ beschreibt das Ausmaß, zu dem eine Intervention, wenn in der Normalversorgung angewendet, für die entsprechende Population wirksam ist (15) und lässt sich am ehesten mit Wirksamkeit in der Normalversorgung übersetzen.

Cluster-randomisierte Studien

Cluster-randomisierte Studien teilen soziale Einheiten, zum Beispiel Haushalte, Praxen oder Kliniken, zufällig unterschiedlichen Interventionsgruppen zu (16).

1.
Helfand M, Tunis S, Whitlock EP et al.: A CTSA agenda to advance methods for comparative effectiveness research. Clin Transl Sci 2011; 4: 188–98. CrossRef MEDLINE
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