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Induzierte pluripotente Stammzellen: Der Schritt in die Klinik

Dtsch Arztebl 2016; 113(47): A-2144 / B-1778 / C-1757

Faltus, Timo

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Die Reprogrammierung von differenzierten Zellen zu Stammzellen sowie deren Anwendungsmöglichkeiten läuteten eine neue Epoche für die Regenerative Medizin ein. Regulatorische und medizinethische Rahmenbedingungen müssen geklärt werden.

Induzierte pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) kommen beispielsweise bei der Erforschung von Morbus Parkinson zum Einsatz. Dabei werden Nervenzellen aus iPSZellen gezüchtet. Foto: Silvia Riccardi/SPL
Induzierte pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) kommen beispielsweise bei der Erforschung von Morbus Parkinson zum Einsatz. Dabei werden Nervenzellen aus iPSZellen gezüchtet. Foto: Silvia Riccardi/SPL

Lange galt es als theoretisch und praktisch unmöglich: Die gesteuerte Erzeugung von Stammzellen mit embryonalem, pluripotentem Charakter aus ausdifferenzierten Zellen. Dennoch gelang der Prozess erstmals im Jahre 2006 mit Mausfibroblasten (1). Bereits im Folgejahr konnte das Verfahren mit humanen Zellen durchgeführt werden (24). Für die Entwicklung dieser Methode zur Erzeugung sogenannter induzierter pluripotenter Stammzellen, kurz iPS-Zellen, hat der japanische Stammzellforscher Shin‘ya Yamanaka im Jahre 2012 den Nobelpreis für Medizin erhalten (5).

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Heute, zehn Jahre nach ihrer Entdeckung, sind iPS-Zellen nicht mehr aus der Stammzellenforschung zur Entwicklung zellulärer Krankheitsmodelle oder als Testsysteme für die Entwicklung neuer Medikamente wegzudenken. Zudem wird iPS-Zellen bei der Entwicklung neuer Therapien für zell- und gewebsdegenerative Erkrankungen ein therapierelevantes Potenzial in der regenerativen Medizin zugesprochen (68). Bei autologen iPS-Zellen und den daraus ableitbaren Zellen erwartet man eine bessere immunmedizinische Verträglichkeit des Transplantates (710). Vermeiden oder verringern ließen sich bei iPS-Therapeutika auch die Folgekosten, die typischerweise mit der allogenen Gewebetransplantation einhergehen.

Die Bedeutung der Entdeckung der iPS-Zellen für Forschung und Medizin wird daher seitens der Wissenschaft und Politik betont (1114) und drückt sich in Förderprogrammen der EU (15), des Bundes (16) und der Bundesländer (17, 18) sowie steigenden Publikations- (19) und Patentzahlen (20) und schließlich in der ersten klinischen Studie aus.

Offene regulatorische und medizinethische Fragen

Die rechtliche und medizinethische Diskussion in Bezug auf iPS-Zellen bezog sich bislang jedoch vor allem auf den Bereich der Grundlagenforschung (2123). Auf die regulatorischen und medizinethischen Rahmenbedingungen für die Anwendung iPS-basierter Therapeutika wurde dagegen nicht so schnell eingegangen, wie die Entwicklung der iPS-Therapie verlief*: Lediglich acht Jahre nach der Entwicklung der Verfahren zur Erzeugung von iPS-Zellen wurde in Japan 2014 die Studie zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) genehmigt. Einer Frau wurde ein Zellverband aus Zellen des Retinapigmentepithels, die aus Hautzellen beziehungsweise iPS-Zellen dieser Frau abgeleitet worden waren, übertragen, ohne dass Komplikationen beobachtet wurden (24). Die Studie wurde jedoch Anfang 2015 angehalten, weil in den für die Übertragung vorgesehenen Zellen eine kanzerogene Mutation entdeckt worden war (25), die Studie soll nun jedoch fortgesetzt werden. In Japan ist zudem weiterhin eine klinische Studie auf Grundlage von iPS-Zellen zur Erforschung neuer Behandlungsmethoden für Morbus Parkinson geplant (25).

Die Herstellung der induzierten pluripotenten Stammzellen ist immer noch sehr zeitaufwendig. Foto: mauritius images
Die Herstellung der induzierten pluripotenten Stammzellen ist immer noch sehr zeitaufwendig. Foto: mauritius images

Rechtlicher Status: Arzneimittel für neuartige Therapien

Angesichts der Studien stellt sich die Frage, was iPS-basierte Therapeutika in rechtlicher Hinsicht eigentlich sind. Bei ihnen handelt es sich rechtlich um Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) im Sinne der europäischen ATMP-Verordnung. Die ATMP-Verordnung definiert somatische Zelltherapeutika, biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte sowie Gentherapeutika und regelt die arzneimittelrechtliche Handhabung dieser Therapeutika. Innerhalb der Gruppe der ATMP stellen sich iPS-basierte Therapeutika grundsätzlich als „biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte“ dar. iPS-Zellen können bislang jedoch für den großen klinischen Maßstab kaum „foot-print-free“ hergestellt werden, also ohne in den reprogrammierten Zellen verbleibende nachweisbare genetische Veränderungen (26, 27). Daher muss bei der regulatorischen und medizinethischen Beurteilung von iPS-Therapeutika auch berücksichtigt werden, ob es sich hier aufgrund der eingesetzten Reprogrammierungsverfahren auch um Gentherapeutika handeln kann, für die aufgrund eines im Vergleich zu den anderen ATMP verschiedenen Risikopotenzials andere Vorschriften zur Gewährleistung von Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit zu beachten sind.

Zumindest ist nicht jede gentechnisch veränderte iPS-Zelle automatisch ein Gentherapeutikum (28, 29). Mit iPS-basierten Therapien soll vielmehr Zell- und Gewebeersatz für zum Beispiel unfall- oder altersbedingte Degenerationserscheinungen geschaffen werden. Allerdings konnte die Kombination von iPS-Technologie und Gentherapie im Tiermodell und im humanen Zellmodell beispielsweise bei der Sichelzellanämie (30) oder Morbus Parkinson (31) bereits mehrfach erfolgreich untersucht werden, so dass diese Therapieoptionen gerade in Anbetracht der jüngsten Fortschritte mit der „Genomeditierung“ (32) für die regulatorische und medizinethische Beurteilung künftig berücksichtigt werden sollten.

Zwar hat die Entwicklung von Therapien auf Grundlage humaner embryonaler Stammzellen im Vergleich zu den iPS-Zellen einen zeitlichen Vorsprung von fast zehn Jahren und ist in den vergangenen Jahren im Ausland bis zu klinischen Studien vorangekommen (33). Therapien auf Grundlage humaner embryonaler Stammzellen bleiben jedoch allogene Therapien, die mit einer immunmedizinischen Folgebehandlung verbunden wären. Zudem sind Gewinnung und Verwendung humaner embryonaler Stammzellen gegenwärtig in einem ethischen Diskurs gefangen. Dieser hat bereits dazu geführt, dass Erfindungen, die auf embryonalen Stammzellen basieren, europaweit nicht patentiert werden können. Ferner ist nach der gegenwärtigen Rechtslage davon auszugehen, dass die therapeutische Verwendung humaner embryonaler Stammzellen auch arzneimittelrechtlich ausgeschlossen ist (34).

Ethische Bewertung: notwendig, aber weniger brisant

Ob Therapien auf Grundlage humaner embryonaler Stammzellen die Translation in die Praxis schaffen, ist daher unklar. Die Entdeckung der iPS-Zellen scheint dazu vergleichsweise vielversprechender für die therapeutische Translation zu sein. Da iPS-Zellen nicht aus Embryonen, sondern aus Zellen geborener Menschen gewonnen werden, hat die moralische und letztlich rechtliche Statusdiskussion in Bezug auf humane Embryonen bei iPS-Zellen keine Bedeutung. Einzelne Körperzellen – selbst wenn sie pluripotent sind oder gemacht werden – werden rechtlich grundsätzlich wie Sachen behandelt (35) und nicht wie Embryonen als Personen angesehen. Damit wiederum sind Gewinnung und Verwendung von iPS-Zellen im Rahmen der Entwicklung neuer Therapien und damit beispielsweise im Rahmen klinischer Studien prinzipiell möglich. Die entsprechend notwendige ethische Bewertung der Studie ist nach §§ 40 Abs. 1 Satz 2, 42 Abs. 1 AMG wie bei anderen klinischen Studien bei der nach Landesrecht für den Prüfer zuständigen Ethikkommission zu beantragen.

Insgesamt existieren für klinische Studien mit zellbasierten Therapeutika keine eigenständigen arzneimittelrechtlichen Vorschriften auf Gesetzesebene, so dass auch in Bezug auf klinische Studien unter Verwendung von iPS-Zellen oder deren Derivaten die regulären Rahmenbedingungen für klinische Studien für Arzneimittel nach den §§ 40 ff. AMG einschlägig sind. Zuständig für die Genehmigung zur Durchführung ist nach §§ 40 Abs. 1, 77 Abs. 2 AMG das Paul-Ehrlich-Institut (PEI). Zu beachten sind jedoch zum Beispiel die speziellen untergesetzlichen Leitfäden und Empfehlungen der EMA zur Prüfung (stamm)zellbasierter Therapeutika.

Spezielle Aufklärung und Dokumentation erforderlich

Bei der Gewinnung der zu reprogrammierenden Körperzellen sind neben den arzneimittelrechtlichen Vorschriften in § 20 b AMG die Vorschriften des Transplantationsgesetzes (TPG) und der TPG-Gewebeverordnung (TPG-GewV) mit ihren Pflichten zum Beispiel hinsichtlich der Aufklärung oder der Zell- und Gewebevigilanz zu beachten. Die Anwendbarkeit des Transplantationsgesetzes ergibt sich durch § 1 Abs. 2 Satz 1 TPG, wonach für die Spende und Entnahme von menschlichen Geweben zum Zwecke der Übertragung sowie für die Übertragung der Gewebe einschließlich der Vorbereitung dieser Maßnahmen das Transplantationsgesetz gilt (36). Für die Biopsie der Körperzellen zur iPS-Herstellung sowie für deren Anwendung ergeben sich Umfang und Dokumentationspflicht der Aufklärung bei autologen iPS-Therapeutika aus § 8 c Abs. 1 Nr. 1 TPG. Sie unterscheiden sich im Wesen nicht von der Aufklärung bei anderen (transplantations)medizinischen Eingriffen. Das geht darauf zurück, dass iPS-Zellen aus Körperzellen geborener Menschen hergestellt werden. Sie sind also nicht totipotent und können sich selbst bei an sich geeigneten Umgebungsbedingungen nicht wie ein Embryo zu einem Menschen entwickeln. Damit können sie keine eigenen Rechte haben, keinen moralischen und/oder rechtlichen Status, der dem des geborenen Menschen vergleichbar ist.

Die regulatorischen Voraussetzungen für die Herstellung von iPS-Therapeutika unterscheiden sich nicht von den Voraussetzungen für die Herstellung anderer ATMP. Da es sich bei Therapeutika auf Grundlage von iPS-Zellen grundsätzlich um ATMP handeln wird, ist damit für die Herstellung dieser Therapeutika nach jetziger Gesetzeslage immer eine arzneimittelrechtliche Erlaubnis nach § 13 Abs. 1 AMG notwendig. Die Herstellung solcher Therapeutika muss nach dem GMP-Standard erfolgen.

Konkrete Vorschriften für das Inverkehrbringen

Das Inverkehrbringen von iPS-Therapeutika richtet sich entweder nach den Vorschriften für die zentralisierte Zulassung durch die EU oder nach den Vorschriften der sogenannten Krankenhausausnahme lediglich für Deutschland. Wenn das betreffende Therapeutikum routinemäßig und industriell hergestellt wird, erfolgt die EU-Zulassung durch Einreichung der Beantragung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Wenn es sich aber um Arzneimittel handelt, die als individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten nicht routinemäßig hergestellt werden, muss die Beantragung der Genehmigung beim PEI erfolgen (37).

Mit der Stammzellenreprogrammierung sowie deren vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten hat eine neue Epoche für die Regenerative Medizin begonnen. Nach Diskussionen zur Handhabung dieser Technik im Grundlagenbereich muss nun geklärt werden, ob die vorhandenen regulatorischen und medizinethischen Rahmenbedingungen die medizinische Praxis der Verwendung von iPS-Zellen adäquat erfassen. Hierbei sollte auch die bereits jetzt erforschte Weiterentwicklung der iPS-Technologie in Form der Transdifferenzierung beachtet werden, bei der ohne den Umweg über iPS-Zellen aus differenzierten Zellen direkt ein anderer Zelltyp erzeugt wird (38). Schließlich wird mittlerweile auch schon das Verfahren der In-vivo-Reprogrammierung erfolgreich im Tiermodell eingesetzt (40).

Dr. iur. Timo Faltus

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4716
oder über QR-Code.

* Mehr zum „Rechtsrahmen von der Grundlagenforschung bis zur therapeutischen Anwendung“ in der Schriftenreihe Recht, Ethik und Ökonomie der Lebenswissenschaften, Band 22

Die Reprogrammierung von differenzierten Zellen zu Stammzellen sowie deren Anwendungsmöglichkeiten läuteten eine neue Epoche für die Regenerative Medizin ein. Regulatorische und medizinethische Rahmenbedingungen müssen geklärt werden.

Induzierte pluripotente Stammzellen

Shin‘ya Yamanaka entdeckte 2006 die Methode, mit der sich eine neue Art von Stammzelle im Labor herstellen lässt: die iPS-Zelle. Foto: picture alliance
Shin‘ya Yamanaka entdeckte 2006 die Methode, mit der sich eine neue Art von Stammzelle im Labor herstellen lässt: die iPS-Zelle. Foto: picture alliance

Lange Zeit nahm man an, dass sich Zellen nur in eine Richtung entwickeln können – von der Stammzelle zur differenzierten Zelle. Damit gab es in der Stammzellforschung keine Alternative zu den ethisch umstrittenen humanen embryonalen Stammzellen. 2006 schrieb der japanische Arzt Shin‘ya Yamanaka von der Universität Kyoto dann Medizingeschichte: Er entdeckte mit seinem Team Verfahren zur Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen, kurz iPS, und erhielt bereits 2012 dafür den Medizinnobelpreis.

Yamanaka hatte bei Fibroblasten, die er aus der Haut von Mäusen gewonnen hatte, durch retrovirale Transduktion die vier Transkriptionsfaktoren Oct3/4, Sox2, c-Myc und Klf4 aktiviert, so dass die auf diese Weise reprogrammierten Zellen Gestalt und Eigenschaften von embryonalen Stammzellen annahmen. Er prägte für die entstandenen Zellen den Begriff „induzierte pluripotente Stammzellen“ (iPS).

Weitere Versuche zeigten, dass iPS-Zellen in der Lage sind, wie embryonale Stammzellen in sämtliche Zelltypen des erwachsenen Organismus zu differenzieren. 2007 gelangen Yamanaka und anderen Teams die Experimente auch mit menschlichen Zellen. Die Forschung nutzt die iPS-Zell-Technik derzeit, um Zellen von Patienten mit genetisch-bedingten Erkrankungen herzustellen, die sich noch in alle Zelltypen differenzieren lassen. Spezielle iPS-Zellen sollen helfen, neue Medikamente zur Behandlung von Morbus Parkinson oder der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zu entwickeln und zu testen. ER

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