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Medizin

Diabetes: 2 Wirkstoffe, einer bereits zugelassen, könnten Beta-Zellen erneuern

Freitag, 14. Februar 2020

/ugreen, stock.adobe.com

New York – Die Kombination eines GLP-1-Agonisten, einer der am häufigsten einge­setzten Wirkstoffgruppen zur Behandlung des Typ 2-Diabetes, mit einer noch nicht zugelassenen Substanz hat in Zellkulturen die Zahl der Beta-Zellen erhöht. Die in Science Translational Medicine (2020; 12: eaaw9996) vorgestellten Ergebnisse nähren die Hoffnung auf einen neuen Ansatz für die Diabetesbehandlung.

Nicht nur beim Typ-1-Diabetes kommt es zum Untergang der Beta-Zellen, die einem Angriff des Immunsystems zum Opfer fallen. Auch beim Typ-2-Diabetes brechen die Zellen mit der Zeit unter der Last der gesteigerten Hormonproduktion zusammen, die aufgrund der Insulinresistenz erfolgt. Die Forschung sucht deshalb seit längerem nach Mitteln, um die Zahl der Beta-Zellen zu erhöhen.

Allerdings gehören die Beta-Zellen zu den langlebigen Zellen des Körpers. Sie müssen in der Regel nicht ersetzt werden und bisher wurden bei erwachsenen Menschen keine Stammzellen in den Langerhans-Inseln entdeckt.

Die einzige Möglichkeit einen Typ- 1-Diabetes zu heilen, besteht in einer Transplantation von Inselzellen. Sie wird jedoch selten durchgeführt, weil die Spenderorgane knapp sind und nach der Behandlung eine Immunsuppression notwendig wird. Sie ist mit mehr Komplikationen verbunden als eine Insulintherapie.

Vor 5 Jahren hat ein Team um Andrew Stewart von der Icahn School of Medicine in New York bei einer systematischen Suche entdeckt, dass Harmin, ein Alkaloid aus der Harmelraute (Peganum harmala), in der Lage ist, die Proliferation von Beta-Zellen anzustoßen.

Die Wirkung wird auf die Hemmung des Enzyms DYRK1A („dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A“) zurückgeführt, dem eine Rolle in der Regulierung des Zellzyklus zugeschrieben wird.

Inzwischen wurden weitere DYRK1A-Inhibitoren entdeckt. Alle können Beta-Zellen zur Teilung anregen, die Ausbeute ist jedoch zu gering, um eine pharmakologische Wirkung zu erzielen. In Zellkulturen stieg die Zahl der Beta-Zellen nur um etwa 2 %.

Inzwischen haben die Forscher herausgefunden, dass eine Kombination mit einem GLP-1-Agonisten die Wirkung verstärkt. GLP-1-Agonisten ahmen die Wirkung eines körpereigenen Hormons (Inkretin) nach, das die Insulinproduktion nach den Mahlzeiten erhöht. Die Wirkung wurde in der Vergangenheit zum Teil auf eine Vermehrung der Beta-Zellen zurückgeführt. Inzwischen ist jedoch klar, dass die vermehrte Insulinproduktion allein von den bereits existierenden Zellen geleistet wird.

In den aktuellen Experimenten haben die Forscher Harmin mit einem GLP-1-Agonisten kombiniert. Die Zellen stammten von 111 nicht diabetischen Leichenspendern und 11 Leichenspendern mit Typ-2-Diabetes.

Die Experimente ergaben, dass die Kombination mit einem GLP-1-Agonisten die proliferative Wirkung von Harmin verstärkt. Die Proliferationsraten betrugen 5 bis 8 % pro Tag, einige sogar bis zu 20 %, berichtet Stewart. Die synergetische Wirkung wurde auch mit anderen DYRK1A-Inhibitoren wie INDY, Leucettin, 5-IT und GNF4877 erzielt, so dass die Forscher von einem Klasseneffekt von DYRK1A-Inhibitoren ausgehen.

Einen Klasseneffekt gab es auch bei den GLP-1-Agonisten. In den Zellexperimenten verstärkten 4 zugelassene Substanzen (Exendin-4, Liraglutid, Lixisenatid und Semaglutid) die proliferative Wirkung von Harmin.

Die beobachtete Wirkung könnte nach Einschätzung von Stewart klinisch relevant sein. Eine Replikationsrate von 5 % könnte in der Lage sein, die Beta-Zellmasse in 2 Jahren wiederherzustellen, meint Stewart. Selbst 2 % könnten ausreichen, sagt Stewart.

Von einer klinischen Anwendung ist die Behandlung allerdings noch weit entfernt. Noch ist unklar, wie lange die proliferative Wirkung anhält. Die Forscher wollen dies zunächst weiter an Zellkulturen untersuchen. Der nächste Schritt wären dann Experimente an gesunden und diabetischen Tieren.

Zu den offenen Fragen gehört, ob die proliferative Wirkung sich auf Beta-Zellen beschrän­ken lässt oder ob es zu einem Tumorwachstum kommt. Die Forscher haben hierzu bereits erste Tests an Mäusen durchgeführt und nichts verdächtiges entdeckt. Später müsste die Sicherheit in klinischen Studien geprüft werden.

Bisher ist dies nicht geschehen. Es ist allerdings bekannt, dass Harmin in Ayahuasca enthalten ist, einem in Amazonas-Ethnien verbreiteten Pflanzensud mit psychedelischer Wirkung, der zu religiösen Zwecken eingesetzt wird. Für die Behandlung des Typ- 2-Diabetes könnte dies eine eher nicht akzeptable Nebenwirkung sein. © rme/aerzteblatt.de

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