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Medizin

Könnte Vitamin B3 Fehlbildungen verhindern?

Freitag, 11. August 2017

Sydney –  Ein Mangel an Vitamin B3 (Niacin) in der Schwangerschaft, ausgelöst durch Gendefekte in der Synthese von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD), kann schwere Fehlbildungen auslösen. Die im New England Journal of Medicine (2017; 377: 544-552) vorgestellte Entdeckung wirft die Frage auf, ob eine Vitamin B3-Substitution in ähnlicher Weise Fehlbildungen vorbeugen könnte wie die Einahme von Folsäure in der Frühschwangerschaft.

Mehr als 2 Prozent aller Kinder kommen mit angeborenen Fehlbildungen zur Welt, deren Ursache meistens nicht geklärt werden kann. Eine seltene Ausnahme sind Neuralrohrdefekte wie Spina bifida, die durch einen Mangel an Folsäure während der Embryogenese ausgelöst werden. 

Zu den Fehlbildungen ohne bekannte Ursache gehörte bisher die sogenannte VACTERL-Assoziation. Diese eher seltene angeborene Störung – die Inzidenz wird mit 1,6 auf 10.000 Geburten angegeben – ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von mindestens drei der folgenden Fehlbildungen: Wirbeldefekte (V), Analatresie (A), Herzfehler (C), Tracheo-Ösophagealfistel (T, E), Nierenfehlbildungen (R) und Fehlbildungen der Gliedmassen (L).

Ein Team um Sally Dunwoodie vom Victor Chang Cardiac Research Institute in Sydney konnte die VACTERL-Assoziation jetzt in vier (nicht verwandten) Familien auf Gendefekte im Kynureninstoffwechselweg zurückführen. Die Mutationen befanden sich in zwei unterschiedlichen Enzymen, nämlich 3-Hydroxyanthranilsäure-3,4-dioxygenase (HAAO) und Kynureninase (KYNU). Die biochemischen Folgen waren die gleichen: Es kommt zu einem Mangel an Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD), der in einem Tiermodell der Erkrankung eine VACTERL-Assoziation auslöste. Damit ist eine Kausalität weitgehend sicher. 

NAD ist ein überaus wichtiges Coenzym in mehr als 95 Enzymen. Ein Mangel könnte Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel mit Glykolyse und Atmungskette haben und den Schutz vor oxidativem Stress (Sirtuin) und die DNA-Reparatur beeinträchtigen.

Neben der Synthese im Kynurenin-Stoffwechselweg kann NAD auch über die Nahrung aufgenommen werden, und zwar in der Vorstufe Niacin, auch Vitamin B3 genannt. Ein Mangel an Niacin in der Nahrung führt zur Pellagra, die früher in Mexiko verbreitet war (weil das Grundnahrungsmittel Mais kein Niacin enthält). Die Folgen sind eine Dermatitis, Diarrhö, Demenz und Tod. Eine verwandte Erkrankung ist das Hartnup-Syndrom, zu dem neben einer Dermatitis auch neurologische oder psychiatrische Symptome gehören. Ursache ist ein Gendefekt, der die Bereitstellung von Tryptophan stört.

Dunwoodie vermutet nun, dass die VACTERL-Assoziation die Folge eines intrauterinen NAD-Mangels ist, der zu einer Entwicklungsstörung des Embryos führt. Die genaue Pathogenese ist unklar. Die Assoziation in vier Familien kann auch nicht ausschließen, dass der Niacin-Mangel die einzige Ursache der VACTERL-Assoziation ist. Andererseits ist es möglich, dass der Niacin-Mangel noch andere verwandte Fehlbildungen auslöst.

Bekannt ist, dass viele Schwangere mit Vitamin B3 unterversorgt sind. Eine frühere Studie, die in den USA durchgeführt wurde, schätzt den Anteil einer Unterversorgung im ersten Trimenon (der Embryonalphase mit der Organentwicklung) auf ein Drittel, und dies obwohl in den USA viele Frauen Multivitamine einnehmen (J Am Coll Nutr 2002; 21: 33-7).

Dunwoodie spekuliert deshalb, dass die Substitution mit Niacin in der Frühschwangerschaft möglicherweise die Rate von Fehlbildungen senken kann. Ob dies der Fall ist, kann nur in Feldstudien geklärt werden, über deren Durchführung jetzt diskutiert werden sollte.

In der Variante Nicotinsäureamid ist Niacin zur Therapie klinischer Nicotinamid-Mangelzustände (wie Pellagra) zugelassen. Es darf in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Nicotinsäureamid wurde lange auch bei Erwachsenen als Lipidsenker eingesetzt. Diese Indikation wurde jedoch weitgehend aufgegeben, seit die AIM-HIGH-Studie, die Niacin als Add-on-Therapie zu Simvastatin untersucht hatte, wegen einer erhöhten Rate von Schlaganfällen vorzeitig abgebrochen wurde. © rme/aerzteblatt.de

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