SucheTrefferlisteProstatakrebs-Studie: Keine Schuldzuweisung
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Wenn daran gedacht wird, die originäre Fragestellung von PREFERE nochmals aufzugreifen, sollten die wissenschaftlichen Fehler vermieden werden, die konkret benannt werden können. Diese Diskussion ist für Experten gedacht, die sich mit dem Design komplexer klinischer Studien beschäftigen.

Es ist vermutlich nicht zielführend, den behandelnden Ärzten oder den Patienten die Schuld an der geringen Rekrutierung zuzuweisen, weil das Scheitern einer Studie meist mehrere Ursachen hat, die Gescholtenen möglicherweise später für die nächste Studie gewonnen werden sollen.

Eine schleppende Rekrutierung ist zu beobachten, wenn die Fragestellung der Studie nicht das Versorgungsproblem der Patienten und deren Behandler trifft, sondern mehr das Interesse des Studienleiters.

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Die Fragestellung von PREFERE war in verschiedenen Mitteilungen jeweils unterschiedlich formuliert. Überall wird betont, dass es sich um eine Nicht-Unterlegenheits-Studie handelt. Im internationalen Register ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01717677?term=prefere&rank=1) wird als Hypothese beschrieben, dass die Nicht-Unterlegenheit dreier Versorgungsmöglichkeiten (externe Bestrahlung, seed implantation, active surveillance) gegenüber der Radikalen Prostatektomie nachgewiesen werden soll.

Die „Non-Inferiority-Hypothese“ ist hier aber nicht gerechtfertigt, weil sie laut Literatur voraussetzt, dass der Nutzen beider Studien, die in einem Non-Inferiority Trial miteinander verglichen werden, bereits nachgewiesen ist. Im Falle der vier Optionen beim frühen Prostatakarzinom haben viele Studien versucht, die Überlegenheit einer dieser Optionen nachzuweisen. Wenn das gelungen wäre, wäre das Problem gelöst.

Wenn versucht wird, die nicht nachgewiesene Überlegenheit durch eine Umkehr der Fragestellung zu beantworten, entstehen groteske Wirksamkeitsnachweise wie die „Nichtunterlegenheit gegenüber einer Placebotherapie“, deren Absurdität wir kürzlich im New England Journal of Medicine kommentiert haben.

Ebenfalls als handwerklichen Fehler würden wir die Tatsache bezeichnen, dass jede der vier Optionen, also auch die Vergleichstherapie, abgewählt werden konnte. Die Behandlung eines Patienten kann aber nicht mehr zum Erkenntnisgewinn einer experimentellen Studie beitragen, wenn die Vergleichsgruppe abgewählt wurde. Dieses Problem wäre aufgefallen, wenn zu Beginn der Studie nicht nur allgemein eine Nicht-Unterlegenheits-Studie diskutiert, sondern konkret die Vergleiche genannt worden wären, die im Rahmen der Studie geprüft werden sollen.

Kaum zu begründen ist der im Studienprotokoll erwähnte Faktor 1,54 als Grenze der Nicht-Unterlegenheit. Dieser Faktor besagt, dass das Auftreten von bis zu 154 Todesfällen in einer experimentellen Therapie gegenüber 100 Fällen in der Vergleichstherapie als nicht „unterlegen“ bewertet wird. Hätte man diese Grenze deutlich enger gewählt, hätten deutlich mehr als 7 600 Patienten in die Studie eingebracht werden müssen. Zu befürchten ist, dass sich weder alle Ethikkommissionen, noch alle teilnehmenden Ärzte oder alle teilnehmenden Patienten mit diesen Details der Studie beschäftigt haben.

Die Studie verwendet ein gemischtes Studiendesign, dessen Ergebnisse nur bedingt interpretierbar sind, weil zwei Allokationsprinzipien miteinander vermengt werden. Jeder Patient kann zunächst nach seiner Präferenz bis zu zwei von vier Therapien abwählen und wird dann durch Randomisation einer der nicht abgewählten Therapien zugeteilt. Dadurch entstehen (theoretisch) elf Substudien. Innerhalb jeder dieser Substudien sind Vergleiche unproblematisch (wenn die Gruppen hinreichend groß sind), weil die Zuordnung zur Therapie durch Randomisation erfolgte. Man kann aber verschiedene Substudien nicht kombinieren, weil die Wahl, in eine dieser Subgruppen zu gelangen, durch Präferenz erfolgte. Es lässt sich vorhersagen, dass Unterschiede in den Ausgangsrisiken der verschiedenen Subgruppen bestehen.

Die Ergebnisse von PREFERE zeigen, dass widersprüchliche Diagnosen gestellt wurden und deshalb Übertherapien zu vermuten sind. Dass mit diesen Daten eine Unterversorgung bestätigt werden kann, ist doch eher unwahrscheinlich.

Wenn es gelänge, die Kollegen der Urologie zu bewegen, an einer deskriptiven Studie teilzunehmen, in welcher die Methoden und Ergebnisse der Versorgung (z. B. der Patienten mit PREFERE-Kriterien) unter Alltagsbedingungen (keine Randomisation) auswertbar dokumentiert werden, würde man mit sehr geringem Aufwand dem Anliegen der EMEA entsprechen und ein erstes „Pragmatic Controlled Trial (PCT)“ durchführen, ohne die Patienten einem Experiment auszusetzen. Da diese Ergebnisse von vielen erwartet werden, sind sie sicher in einem internationalen Journal publizierbar, wobei es mehr um die Machbarkeit des Konzepts, als um den Nachweis einer neuen Therapie geht.

Ich erwähne diese Methode nicht ohne eigene Interessen: Wir haben in verschiedenen Arbeitsgruppen etwa zehn Jahre benötigt, bis wir eine kompatible Lösung gefunden haben, wie man zeigen kann, dass Unterschiede, die unter Idealbedingungen (RCTs) bestätigt wurden, unter Alltagsbedingungen ebenfalls erreichbar sind.

Vorsicht: Wenn in den RCTs keine Unterschiede im Überleben (bei den vier PREFERE-Optionen) nachgewiesen wurden, ist nicht zwingend vorhersagbar, dass im PCT auch keine Unterschiede zu erwarten sind: „Absence of evidence does not constitute evidence of absence“ oder „Wer im Wald keine Schwammerl findet, beweist damit nicht, dass es dort keine gibt (Schwammerl-Regel #1). Wenn aber viele Schwammerlsucher erfolglos nach Hause kommen, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass es in diesem Wald [Vorsicht: in diesem Wald] tatsächlich kaum Schwammerl gibt (Schwammerl-Regel #2).

Prof. Dr. med. Franz Porzsolt, 89069 Ulm

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