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Darmkrebsscreening: Auf dem Weg zur Individualisierung

Dtsch Arztebl 2014; 111(6): A-218 / B-186 / C-182

Kolligs, Frank

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Darmkrebszelle unter dem Elektronenmikroskop. Foto: Steve Gschmeissner/SPL Agentur Focus
Darmkrebszelle unter dem Elektronenmikroskop. Foto: Steve Gschmeissner/SPL Agentur Focus

Das Methodenspektrum zur Früherkennung von Darmkrebs wird sich erweitern: hin zur Orientierung an individuellen Risiken und der Akzeptanz.

Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört weltweit zu den häufigsten krebsbedingten Erkrankungs- und Todesursachen. Die Prognose wird wesentlich durch das Tumorstadium bei der Diagnosestellung bestimmt. Da sich das KRK in der Regel über zehn bis 15 Jahre aus adenomatösen Vorstadien entwickelt, besteht die Möglichkeit zur Früherkennung. Hierzu werden aktuell die Koloskopie und der Hämocculttest (fäkal okkulter Bluttest, FOBT) angewandt.

Eingangskriterium zur Screeninguntersuchung ist in Deutschland ausschließlich das Alter: Ab 50 Jahren haben gesetzlich Versicherte Anspruch auf den FOBT, ab 55 Jahren auf die Vorsorgekoloskopie. Leitlinien empfehlen einen früheren Screeningstart bei familiärer Belastung (1). Weitere wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung von kolorektalen Neoplasien, wie männliches Geschlecht, Adipositas, Diabetes mellitus und Zigarettenkonsum (2, 3), werden dagegen aktuell nicht zur Risikobestimmung und Festlegung eines individuell risikoadaptierten Startalters verwendet. Zur individuellen Risikostratifizierung entwickelte Instrumente (3, 4) werden noch nicht für den routinemäßigen Einsatz empfohlen.

Die Koloskopie ist diagnostisches und therapeutisches Instrument zugleich. Durch Koloskopie mit konsekutiver Polypektomie können Inzidenz und Mortalität des KRK gesenkt werden (5, 6). Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Koloskopie das Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu sterben, um 68 Prozent reduzieren kann. Im Vergleich dazu führte die Sigmoidoskopie in der gleichen Studie zu einer Risikoreduktion um 41 Prozent für KRK aller Lokalisationen. Das Risiko, an einem distalen KRK zu sterben, wurde durch die Sigmoidoskopie um 71 Prozent und durch die Koloskopie um mehr als 80 Prozent reduziert (7). Eine wesentliche Limitation für den Erfolg des Screenings mittels Koloskopie ist die hinter den Erwartungen zurückbleibende, geringe Akzeptanz in der Bevölkerung (8). Da heute die Mehrzahl aller ambulanten Koloskopien in Sedierung erfolgt (9) und die Komplikationsrate sehr niedrig ist (10), sollte Angst vor Schmerzen und schwerwiegenden Komplikationen durch die Screeningkoloskopie keine bedeutende Rolle mehr spielen.

Wandel des Darmkrebsscreenings
Wandel des Darmkrebsscreenings
Grafik
Wandel des Darmkrebsscreenings

Der FOBT ist das Screeningverfahren mit der höchsten, durch randomisierte Studien belegten Evidenz (11). Er basiert auf dem Nachweis der Pseudoperoxidaseaktivität des Hämoglobins. Durch die jährliche oder zweijährliche Anwendung des Tests kann er die Mortalität durch KRK um 15–33 Prozent senken. Allerdings weist der FOBT nur eine Sensitivität von zehn bis 15 Prozent für Adenome und von 30–35 Prozent für Karzinome auf. Neue fäkal immunochemische Tests (FIT) beruhen auf dem antikörperbasierten Nachweis des humanen Hämoglobins. Es werden viele Tests mit sehr unterschiedlichen Leistungsdaten angeboten (12). Die besten erreichen Sensitivitäten für fortgeschrittene Adenome von circa 25 Prozent bei einer Spezifität von deutlich über 90 Prozent. In einer aktuellen Studie erhielten 26 703 Personen eine Koloskopie und 26 599 Personen alle zwei Jahre ein Screening mit FIT (13). Es wurden in der Koloskopie- und der FIT-Gruppe annähernd gleich viele KRK (30 und 33) detektiert. Die Zahl der fortgeschrittenen Adenome unterschied sich mit 544 vs. 264 dagegen deutlich. Auch wenn die Studienlage zum FIT noch schwächer ist als zum konventionellen FOBT, sollte bereits heute bei entsprechender Auswahl eines Tests mit hoher Sensitivität und Spezifität dem FIT der Vorzug gegeben werden. Die europäische Leitlinie präferiert den FIT gegenüber dem FOBT für ein populationsbezogenes Screening (14). Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt nur Tests mit einer Spezifität von mindestens 90 Prozent (1).

Die virtuelle Koloskopie und die Kapselkoloskopie kommen überwiegend bei aus technischen Gründen unvollständiger Koloskopie zur Anwendung. Im Vergleich zur Koloskopie erreicht die CT-Kolonographie Sensitivitäten für Adenome ≥ 10 mm von mehr als 90 Prozent (1517). Sie ist damit nach der Koloskopie das sensitivste Verfahren für die Detektion von Kolonneoplasien. Während US-amerikanische Leitlinien die CT-Kolonographie in die Liste möglicher Screeningverfahren aufgenommen haben (18), ist sie in Deutschland aus Gründen des Strahlenschutzes dafür nicht zugelassen. Die MR-Kolonographie als strahlungsfreies Verfahren ist eine mögliche Alternative. Sie erreicht in Studien für Befunde ≥ 10 mm sehr gute Sensitivitäten (19, 20).

Ebenfalls hohes Potenzial hat die Kolonkapsel. Für die Kolonkapsel der zweiten Generation wird eine Sensitivität von 88 Prozent für Polypen ≥ 10 mm bei einer Spezifität von 95 Prozent beschrieben (21). Gegenwärtig rechtfertigt die Studienlage aber einen Routineeinsatz weder der MR-Kolonographie noch der Kapselkoloskopie zum Screening. Eine wesentliche Frage, die sowohl die CT- und MR-Kolonographie als auch die Kapselkoloskopie betrifft: Sind sie kosteneffektiv? Und damit zusammenhängend: Ab welcher Schwellengröße eines in der virtuellen Koloskopie oder Kapselendoskopie detektierten Polypen muss eine Koloskopie empfohlen werden: ab einem Befund von 5 oder 10 mm?

Kolontumoren geben kontinuierlich DNA ins Blut und in die Faeces ab. Diese DNA kann isoliert und auf Mutationen sowie epigenetische Veränderungen untersucht werden. Einige Mutationen, die im Rahmen der Adenom-Karzinom-Sequenz häufig auftreten, wie in den APC-, RAS- und P53-Genen, lassen sich im Stuhl nachweisen. Die bislang größte prospektive Studie zum Screening mittels fäkaler DNA-Mutationsnachweise ergab eine Sensitivität von 52 Prozent für Karzinome (22).

Für eine neue Generation von Stuhltests werden bei einer Spezifität von 90 Prozent Sensitivitäten für Karzinome von 85 bis 98 Prozent beschrieben und für mindestens ein Zentimeter große Adenome von 54 bis 57 Prozent (23, 24).

Ein verlässlicher Nachweis von DNA, die aus Adenomen und frühen KRK-Stadien ins Blut gelangt, wäre ein idealer Vorscreening-Test: Er würde es bei geringster Belastung für den Patienten erlauben, Personen zu selektieren, die mit großer Wahrscheinlichkeit bei der Koloskopie einen relevanten Befund aufweisen. Am weitesten fortgeschritten ist hier der SEPT9-Test, der methylierte DNA des Septin-9-Gens im Blut nachweist. In der PRESEPT-Studie wurde der SEPT9-Test prospektiv an 7 941 Personen untersucht. Dabei zeigte sich für KRK eine Sensitivität von 48 Prozent und für fortgeschrittene Adenome von elf Prozent, die Spezifität lag bei 91,5 Prozent (25). Unklar ist derzeit noch, wie mit dem Befund eines positiven SEPT9-Tests bei negativer Koloskopie umgegangen werden soll. In diesem Fall muss geklärt werden, ob ein solcher für das Kolon falsch-positiver Befund auf einen neoplastischen Prozess in einem anderen Organsystem hinweist. In einer kleineren Studie wurde ein moderner Stuhl-DNA-Test mit dem SEPT9-Test verglichen. Sowohl bei Adenomen ≥ 1 cm als auch bei Karzinomen war der Stuhltest dem Bluttest deutlich überlegen (26).

Das Darmkrebsscreening der Zukunft wird individualisiert und risikoadaptiert sein mit einem deutlich erweiterten Spektrum an Methoden. Der Beginn des Screenings wird sich nicht nur nach dem Alter richten, sondern auch andere Risikofaktoren berücksichtigen. Solange kein nichtinvasiver Test für die Routine zur Verfügung steht, der mit höchster Präzision Auskunft über das Vorliegen benigner und maligner Kolonneoplasien gibt, bleibt die Koloskopie die bevorzugte primäre Methode. Für Personen, die sie ablehnen, wird es verschiedene Alternativen geben.

Prof. Dr. med. Frank Kolligs
Klinikum der Universität München,
Campus Großhadern

@ Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0614

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