MEDIZINREPORT

Onkogenese: Unter Verdacht – Wie sich neue Tumorviren identifizieren lassen

Dtsch Arztebl 2017; 114(14): A-684 / B-587 / C-573

Siegmund-Schultze, Nicola

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Jedes sechste Malignom wird von Viren ausgelöst. Die Kausalität zwischen Infektion und Krebsentstehung zu belegen und deren Mechanismen aufzuklären, sind Basis für Prävention und Therapie. Für die Entdeckung neuer Tumorviren ist nun der Paul Ehrlich-Preis vergeben worden.

Angiogenese bei Kaposi-Sarkom im histologischen Präparat: Blutgefäße im Querschnitt mit Erythrozyten im Lumen (Wright-Giemsa-Färbung). Foto: picture alliance
Angiogenese bei Kaposi-Sarkom im histologischen Präparat: Blutgefäße im Querschnitt mit Erythrozyten im Lumen (Wright-Giemsa-Färbung). Foto: picture alliance

Die erste Spur, die Fährte, an der sich die Suche nach krebsauslösenden Viren orientiert, wird im Allgemeinen von den Epidemiologen gelegt. „Die Häufigkeit von Malignomen in der Bevölkerung und in Subpopulationen zu kennen und andererseits die Verbreitung von Infektionserregern – diese epidemiologischen Basisinformationen sind entscheidend, um neue tumorauslösende Viren oder Bakterien zu identifizieren.“ Prof. Yuan Chang, Pathologin am University of Pittsburgh Cancer Institute in Pittsburgh, erklärte bei einer Pressekonfernz in Frankfurt am Main die Grundlagen, auf denen sie gemeinsam mit ihrem Ehemann Prof. Patrick S. Moore, Direktor am selben Institut, 2 Tumorviren entdeckt hat: das Kaposi-Sarkom-assoziierte Virus (KSHV) aus der Gruppe der Herpesviren im Jahr 1994, später auch HHV 8 genannt, und 2008 das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV), das Merkelzellkarzinome hervorrufen kann. Es sind 2 von bislang 7 bekannten Viren, die ätiologisch mit Malignomen in Zusammenhang gebracht werden.

Dazu gehören auch Epstein-Barr- und Hepatitis-B- und -C-Viren. „Wir sind überzeugt, dass es weitere Tumorviren gibt“, sagte Chang, die Mitte März gemeinsam mit Moore den mit 120 000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstädter-Preis erhalten hat. „Im Vergleich zu der Zeit, in der wir das Kaposi-Sarkom-assoziierte Virus gefunden haben, stehen heute deutlich bessere Methoden zur Verfügung, um solche Viren auf Protein-, DNA- oder RNA-Basis zu finden und onkogene Mechanismen aufzuklären“, so Chang. „Die wichtigen ersten Hinweise aber kommen aus der Epidemiologie.“

Weltweit gilt jede sechste Krebserkrankung als virusassoziiert. Das Kaposi-Sarkom sei heute eine der in Afrika häufigsten Krebserkrankungen, so der Paul Ehrlich-Stiftungsratsvorsitzende Prof. Dr. Harald zur Hausen in seiner Laudatio. Zur Hausen ist einer von 3 Medizinnobelpreisträgern des Jahres 2008. Er hatte Anfang der 1980er-Jahre mit seiner Arbeitsgruppe erstmals humane Papillomviren als Auslöser von Gebärmutterhalskrebs identifiziert. „Die Pionierarbeit von Chang und Moore, die als Forscherehepaar entscheidend zu unserem Verständnis virusassoziierter Krebserkrankungen beigetragen haben, ist von großer praktischer Bedeutung: Sie eröffnet neue Möglichkeiten zur Prävention und Therapie“, sagte zur Hausen.

Erste Assoziation mit Tumoren beim humanen Herpesvirus

Mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), auch bekannt als humanes Herpesvirus 4 (HHV-4), wurde 1964 das erste humane Tumorvirus beschrieben. Anthony Epstein, Bert Achong und Yvonne Barr identifizierten EBV-Partikel im Elektronenmikroskop in Zelllinien von afrikanischen Patienten mit Burkitt-Lymphom (zit. nach [1]). Die ungewöhnliche geografische Verteilung des Burkitt-Lymphoms hatte die Forscher vermuten lassen, dass Ursachen aus der Umgebung wie Virusinfektionen an der Tumorentstehung beteiligt sein könnten. Die Bedeutung einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus für die Entstehung des Leberzellkarzinoms – das Virus war schon seit Mitte der 1960er-Jahre bekannt – wurde in den 1970er-Jahren auf Basis von Längsschnittuntersuchungen an großen Kohorten taiwanesischer Krankenversicherter erkannt (2). Die Suche onkogener Viren allein mithilfe von Epidemiologie, Serologie, Anzüchtung und Mikroskopie aber ist schwierig (1).

Ein Zusammenhang von HIV und der Immunschwächekrankheit Aids mit Malignomen wurde schon in den 1980er-Jahren vermutet (zit. nach [3]). Die Häufungen betrafen vor allem das Kaposi-Sarkom (KS), 1872 von Moriz Kaposi erstmals beschrieben, das invasive Zervixkarzinom und Non-Hodgkin-Lymphome. Wegen der epidemiologischen Verteilung entstand der Verdacht, das KS könne eine infektiologische Ätiologie haben: Zytomegalieviren, humanes Herpesvirus 6, Papillomviren, Mykoplasmen, aber auch HIV selbst wurden als Auslöser diskutiert.

Zündende Idee: nach Genen, nicht Viruspartikeln gesucht

Chang und Moore hätten eine für den Erfolg maßgebliche, damals neue Strategie für die Suche eingeschlagen, erläuterte zur Hausen: „Sie haben erkannt, dass man bei Tumorviren nach Genen suchen muss, nicht nach Viruspartikeln.“

Die beiden Wissenschaftler entdeckten herpesvirusähnliche DNA-Sequenzen, als sie das Genom von Kaposi-Sarkomzellen aus HIV-Patienten mit dem Genom gesunder menschlicher Hautzellen derselben Patienten verglichen, gewissermaßen voneinander subtrahierten (repräsentative Differenzanalyse) (4). Sie vermuteten ein neues Herpesvirus als Auslöser des KS, zumal sie die zugehörigen DNA-Sequenzen vor allem im erkrankten Gewebe fanden. Weitere Untersuchungen von Chang, Moore und Kollegen ergaben, dass die HHV-8-Sequenzen nicht auf KS bei HIV-infizierten Personen beschränkt waren, sondern sich auch in KS bei Organempfängern und insgesamt bei > 95 % aller bekannten epidemiologisch-klinischen Varianten des Sarkoms nachweisen ließen (5, 6). Diese Untersuchungen legten eine Kausalität zwischen HHV-8 und KS nahe, und das Vorgehen gilt als modellhaft für die Identifizierung tumorinduzierender Viren (7).

HHV-8 ist für die Entstehung von KS notwendig, aber allein nicht ausreichend. Zwar besitzt das Virus Gene mit onkogenen Eigenschaften wie c-myc und bcl-2, außerdem solche, die Zellwachstum, Entzündungsprozesse und Angiogenese beeinflussen, und die Expression dieser Genprodukte in KS-Spindelzellen trägt wesentlich zu dessen Entwicklung bei (zit. nach [8]). Es sind aber Kofaktoren erforderlich wie zum Beispiel das HIV-tat-Gen und Zytokine wie IFN γ und VEGF.

Kausalität zwischen Virus und Malignom schwer belegbar

HHV-8-Sequenzen finden sich auch in bestimmten B-Zell-Lymphomen (primäre Effusions-Lymphome) (6) und im multizentrischen Morbus Castleman, nicht jedoch in anderen vaskulären Tumoren. In manchen Regionen Italiens oder Zentralafrikas ist HHV-8 bei bis zu 50 % der Normalbevölkerung nachweisbar (zit. nach [8]). „Der Nachweis der Kausalität erfordert gesetzähnliche Zusammenhänge, aber das funktioniert in der Tumorbiologie häufig nicht“, so Chang und Moore (7). „Wenn aber eine Korrelation zwischen Virusinfektion und Tumor stark ausgeprägt, reproduzierbar und prädiktiv ist, besteht mit hoher Wahrscheinlichkeit auch eine Kausalität.“

Bei der Entdeckung des MCPyV waren Chang und Moore nach einem ähnlichen Prinzip vorgegangen wie bei der Identifizierung von HHV-8, subtrahierten aber nicht mehr das komplette humane Genom aus gesunden und erkrankten Zellen, sondern nur noch die Botenribonukleinsäuren (mRNA) (9).

Anders als HHV-8, das generell bei Patienten mit KS nachweisbar ist, lassen sich nur 75–80 % der Merkelzellkarzinome mit dem MCPyV assoziieren, die übrigen entstehen unter dem Einfluss von UV-Licht. Tumorgenese und molekulare Veränderungen unterscheiden sich zwischen diesen Formen, aber eine – möglicherweise auch nur lokale – Immunsuppression ist offenbar bei beiden von Bedeutung.

Merkelzellkarzinom im klinischen Bild (oben) und in der Histologie (unten). Es sind in der Regel rötliche oder livide, kutane bis subkutane Tumoren, häufig halbkugelig oder knotig. Fotos: Prof. Dr. J. C. Becker, DKTK am Universitätsklinikum Essen
Merkelzellkarzinom im klinischen Bild (oben) und in der Histologie (unten). Es sind in der Regel rötliche oder livide, kutane bis subkutane Tumoren, häufig halbkugelig oder knotig. Fotos: Prof. Dr. J. C. Becker, DKTK am Universitätsklinikum Essen

Das Merkelzellkarzinom ist mit einer Inzidenz von 0,3–0,4/100 000 pro Jahr (Deutschland [10]) ein seltener, neuroendokriner Hauttumor, erstmals beschrieben 1972. Mit einer krebsspezifischen Mortalität zwischen 33 und 46 % ist es deutlich aggressiver als das maligne Melanom (zit. nach [11]).

60–80 % der Menschen in westlichen Ländern seien mit dem MCPyV infiziert, sagte Moore bei der Preisverleihung, dennoch sei das Malignom selten. „Der Grund ist, dass mehrere, teilweise sehr seltene Ereignisse zusammenwirken müssen, damit das Virus ein Karzinom induzieren kann“, sagte Moore zum Deutschen Ärzteblatt (DÄ).

Das MCPyV ist immunogen, seine Replikation wird im Allgemeinen vermutlich durch ein intaktes Immunsystem kontrolliert, die Antikörpertiter aber variieren interindividuell erheblich. Das haben Chang und Moore in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Jürgen C. Becker vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Universitätsklinikum Essen nachgewiesen (12). Die erste Voraussetzung für die Malignom-entstehung ist eine starke Replikation des Virus, ermöglicht durch eine Immunsuppression, möglicherweise auch lokal in der Haut unter Einwirkung von UV-Licht.

Zweite Voraussetzung: Das virale Genom oder Fragmente davon integrieren sich in das Genom der infizierten Zelle (klonale Integration). Die dritte Voraussetzung: Es ereignet sich ein bestimmter Typ Mutation in der Virus-DNA, die einerseits die Virusreplikation verhindert, welche die transformierte Zelle absterben ließe. Andererseits bewirkt die Mutation die Expression von Onkoproteinen, die wiederum Proliferation und Überleben der transformierten Zelle fördern (13). „Nicht die Exposition des Menschen gegenüber dem intakten Virus ist mit Krebs assoziiert“, sagte Moore, „auch nicht Veränderungen in der menschlichen DNA, sondern spezifische Mutationen des Virus“.

Der Nachweis von Antikörpern gegen spezifische MCPyV-Proteine könne bei Verdacht auf Merkelzellkarzinom die Diagnose erhärten, außerdem der Nachweis von MCPyV-Proteinen in bioptischem Material. Dies habe auch Bedeutung für die Prognose: Sie sei bei MCPyV-assoziierten Merkelzellkarzinomen im Allgemeinen besser als bei UV-Licht-induzierten.

Checkpoint-Inhibitoren und Zytokine Erfolg versprechend

Exzision des Primärtumors, Radiound Chemotherapie sind übliche Behandlungsformen beim Merkelzellkarzinom, aber die Rate an Lokalrezidiven ist hoch und darauf folgende Metastasierungen häufig.

Den bis März gültigen Leitlinien zufolge ist bislang keine systemische Therapie etabliert, für die in prospektiv-randomisierten Studien eine Verbesserung des rezidivfreien oder des Gesamtüberlebens belegt worden wäre (14). Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren und Krebsvakzine gelten aber als vielversprechende neue Strategien, die derzeit gegen Merkelzellkarzinome entwickelt und geprüft werden, so Becker zum DÄ. In der Mikroumgebung vieler Merkelzellkarzinome werde eine vermehrte Expression immun-inhibitorischer Signalproteine wie CTLA-4, PD-1 und PD-L1 gefunden, und diese Hochregulation korreliere häufig mit einer ungünstigen Prognose. Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimimab, Nivolumab, Pembrolizumab oder Avelumab, oft kombiniert mit Bestrahlung oder zellulären Immuntherapien, und Behandlungen mit Zytokinen haben in Phase-1/2-Studien ein teilweise klinisch relevantes, auch dauerhaftes Ansprechen bei unvorbehandelten Patienten ergeben (Übersicht in [11]). „In Kürze werden neue Leitlinien publiziert, die die aktuellen Studiendaten berücksichtigen“, sagte Becker, federführender Autor der AWMF-Leitline. „Generell aber sollten Patienten mit Merkelzellkarzinom möglichst in Studien integriert oder an Zentren mit spezifischer Erfahrung behandelt werden.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1417
oder über QR-Code.

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. Patrick S. Moore, Direktor des Krebsvirologieprogramms am University of Pittsburgh Cancer Institute

Haben virusinduzierte Tumoren bestimmte Gemeinsamkeiten?

Eine Gemeinsamkeit ist, dass sie sich auf der Grundlage einer – oft chronischen – Immunsuppression entwickeln. Eine Infektion mit HHV-8 zum Beispiel bleibt ohne Immunsuppression meist symptomlos, ebenso die mit Merkelzell-Polyomaviren: Ein großer Teil der Allgemeinbevölkerung in westlichen Ländern ist infiziert. Das Merkelzellkarzinom aber ist ausgesprochen selten. Eine Immunsuppression schafft die Voraussetzung für die Tumorgenese.

Die Inzidenz des Merkelzellkarzinoms ist zwar niedrig, steigt aber an, auch in Europa. Warum?

Das beobachten wir in allen westlichen Ländern, und es liegt an der ab dem 70. Lebensjahr stark ansteigenden Häufigkeit. Der Anteil der älteren Menschen in der Bevölkerung nimmt zu, auch der Anteil derer mit gestörter Immunregulation, zum Beispiel bei rheumatoider Arthritis. Bei der Inspektion der Haut Älterer sollten Ärzte auf rötliche, oft knotige und spitz zulaufende Erhebungen achten, die sich rasch verändern. Merkelzellkarzinome wachsen sehr schnell und haben in fortgeschrittenen Stadien eine schlechte Prognose.

Ist die Entwicklung von Impfstoffen möglich?

Bei HHV-8, das das Kaposi-Sarkom mitauslöst, wäre die Entwicklung einer Vakzine gegen das Virus sinnvoll und möglich, vor allem für afrikanische Länder, in denen das Virus teilweise stark verbreitet und der Zugang zu antiretroviralen Medikamenten bei HIV-Infektion oft mangelhaft ist. Es fehlt aber das Interesse. Beim Merkelzellkarzinom wird an Tumorvakzinen geforscht.

1.
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