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MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Hereditäre Neuropathien

Klinisches Bild und genetische Panel-Diagnostik

Hereditary neuropathies: clinical presentation and genetic panel diagnosis

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(6): 91-7; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0091

Eggermann, Katja; Gess, Burkhard; Häusler, Martin; Weis, Joachim; Hahn, Andreas; Kurth, Ingo

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Hintergrund: Hereditäre periphere Neuropathien bilden mit einer Prävalenz von 1:2 500 eine große Gruppe genetischer Erkrankungen. Durch den Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequencing“, NGS) wurden in den letzten Jahren immer mehr Gene beziehungsweise deren Defekte als Ursache von Neuropathien identifiziert. Hier soll eine Übersicht zum Ablauf und Nutzen der genetischen Diagnostik von Neuropathien – auch vor dem Hintergrund einer bislang oft fehlenden kausalen Therapie – gegeben werden.

Methode: Übersichtsarbeit nach selektiver Literaturrecherche in PubMed mit den Suchbegriffen „hereditary neuropathy“, „Charcot-Marie-Tooth disease“, „hereditary sensory neuropathy“ und „hereditary motor neuropathy“.

Ergebnisse: Bis auf wenige Ausnahmen kann die Diagnose hereditärer Neuropathien im Sinne einer Stufendiagnostik mit anfänglicher Untersuchung einzelner Gene begonnen werden. Bei unauffälligem Ergebnis sollte frühzeitig eine inzwischen in der Routinediagnostik verfügbare NGS-Analyse, bei der eine Vielzahl von Genen parallel sequenziert wird, eingesetzt werden. Exom-/Genom-Analysen unterliegen momentan noch der Einzelfallentscheidung. Bei Verdacht auf eine erblich bedingte Neuropathie sollten stets auch andere, eventuell kausal behandelbare Neuropathie-auslösende Faktoren ausgeschlossen werden. Mutationen in Neuropathie-assoziierten Genen können auch mit anderen klinischen Bildern wie beispielsweise einer spastischen Paraplegie oder Myopathie assoziiert sein. Eine interdisziplinäre Beurteilung ist daher notwendig.

Schlussfolgerung: Die molekulare Diagnostik von Neuropathien ist durch den Einsatz von NGS deutlich erfolgreicher geworden. Obwohl kausale Therapieansätze erst entwickelt werden, kann eine korrekte Diagnose die oft belastende Suche nach der Krankheitsursache beenden und das Erkrankungsrisiko von Familienangehörigen beziffern.

Bei den peripheren Neuropathien, auch Polyneuropathien (PNP), handelt es sich um eine ätiologisch heterogene Gruppe von Erkrankungen peripherer motorischer, sensorischer und autonomer Nerven. Es lassen sich infektiöse, immunvermittelte, metabolische, toxische, vaskuläre, genetische und idiopathische Formen abgrenzen. Die klinischen Bilder zeigen Überschneidungen. Auch Kombinationen verschiedener Krankheitsmechanismen kommen vor.

Zu den erblichen Formen peripherer Nervenschädigungen zählen die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT; auch hereditäre motorisch-sensible Neuropathie, HMSN), die hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN; auch hereditäre sensible Neuropathie, HSN), die hereditären motorischen Neuropathien (HMN) und die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) (1) (Grafik 1). Insgesamt sind Mutationen in deutlich über 100 Genen als Ursache hereditärer Neuropathien und differenzialdiagnostischer Erkrankungen beschrieben. Unterschieden werden autosomal-dominant, autosomal-rezessiv sowie X-chromosomal vererbte Formen. Auch erbliche Mitochondriopathien können als periphere Neuropathie imponieren. Mit dem Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequencing“, NGS) in der Erforschung von Neuropathien erhöht sich die Zahl ursächlich bekannter Gendefekte stetig (2, 3). Der Artikel hat deshalb das Ziel, bei zunehmender Komplexität der Genetik von Neuropathien einen Algorithmus für die molekulargenetische Diagnostik vorzuschlagen. Auch wenn eine kausale Therapie hereditärer Neuropathien bislang in aller Regel nicht existiert, ist die Kenntnis der Erkrankungsursache für viele Patienten eine Entlastung, beendet eine weitere Suche nach möglichen Auslösern und lässt konkrete Rückschlüsse auf mögliche Risiken für eigene Kinder und weitere Familienangehörige zu.

Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen
Grafik 1
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen

Der Artikel beruht auf einer selektiven Literaturrecherche mit den Suchbegriffen „hereditary neuropathy“, „Charcot-Marie-Tooth disease“, „hereditary sensory neuropathy“ und „hereditary motor neuropathy“ in PubMed. Nicht hereditäre Neuropathien werden in einem Artikel von Sommer et al. in dieser Ausgabe behandelt (e1).

Klinik

Symptomatik und Verlauf

Das klinische Erscheinungsbild der CMT zeichnet sich durch progrediente distal-symmetrische Paresen, Muskelatrophien und Sensibilitätsstörungen aus. Im Vergleich zu den häufig sensibel betonten, erworbenen Neuropathien stehen meist motorische Defizite mit Verlust der Muskeleigenreflexe, Fußheberschwäche, Hohlfüßen und Krallenzehen im Vordergrund. Die Erkrankung kann mit neuropathischen Schmerzen, einer Skoliose, Skelettdeformitäten, Schwerhörigkeit, kognitiven Defiziten, Tremor, Sprech- und Schluckstörungen, Atemproblemen oder strukturellen Zentralnervensystem-Veränderungen einhergehen (4). Häufig sind die langen Beinnerven früher und ausgeprägter betroffen als die Armnerven. Vor allem bei schweren autosomal-rezessiv vererbten CMT-Formen beginnt die Erkrankung oft bereits im Kindesalter.

Bei den HSN beziehungsweise HSAN kann ein Verlust des Schmerzempfindens mit der Folge von Verletzungen und schmerzlosen Frakturen klinisch im Vordergrund stehen. Je nach Unterform treten autonome Symptome wie Herzrhythmus-, Verdauungs- oder Schweißsekretionsstörungen auf (5). Die Häufigkeitsangaben zu den einzelnen Begleitsymptomen sind nur unvollständig, da diese Erkrankungsgruppe selten auftritt. Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) äußert sich bei einer vorwiegenden Degeneration kleiner unmyelinisierter Schmerzfasern (C-Fasern) und Aδ-Fasern demgegenüber mit brennenden, zum Teil periodischen Schmerzen. Bei hereditären Neuropathien ohne wesentliche sensible Beteiligung spricht man von einer meist distal betonten HMN oder auch distalen spinalen Muskelatrophie (dSMA).

Elektrophysiologie

Nach dem Muster der Schädigung lassen sich CMT-Erkrankungen in folgende Formen einteilen (1):

  • demyelinisierend: Schädigung der Myelinscheide; CMT1, motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) der Armnerven < 38 m/s
  • axonal (primäre Schädigung des Axons; CMT2, motorische NLG der Armnerven > 38 m/s
  • intermediär: Mischformen der Schädigung; motorische NLG der Armnerven 25–45 m/s.

Häufig sind bei einer hereditären Neuropathie die elektrophysiologischen Veränderungen schon im jungen Erwachsenenalter deutlich ausgeprägt. Bei der Small-Fiber-Neuropathie (SFN) fällt die konventionelle Neurographie durch Aussparung der myelinisierten, schnell leitenden Nervenfasern oft unauffällig aus. Der Nachweis einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaserdichte in einer Hautbiopsie kann die Diagnose einer SFN untermauern (6).

Weitere Diagnostik

Ein junges Manifestationsalter und eine positive Familienanamnese stützen den Verdacht auf eine hereditäre Neuropathie, erfordern jedoch trotzdem die gründliche Ausschlussdiagnostik von metabolischen, nutritiv-toxischen, infektiösen und inflammatorischen beziehungsweise auto-immunologischen Ursachen. Neben einer Liquordiagnostik (7) sollten laborchemisch Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Kreatinin, adultes Hämoglobin der Fraktion 1c (HbA1c), „carbohydrate deficient transferrin“, antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Neutrophilen-Cytoplasma-Antikörper (ANCA) sowie Vitamin B12 bestimmt werden. Zudem sollten eine Immunfixation und Eiweißelektrophorese durchgeführt werden. In der Nervensonografie zeigen sich bei einigen hereditären Neuropathien verdickte Nerven (8, 9). Eine Kernspintomografie des Muskels kann als sensitiver und objektiver Verlaufsparameter zur Darstellung distaler Muskelatrophien dienen (10).

Nervenbiopsie

Die Indikation einer Nervenbiopsie (Nervus suralis) ist vor allem dann zu diskutieren, wenn differenzialdiagnostisch behandelbare nichterbliche Neuropathien erwogen werden. Dazu zählen Entzündungen wie die Vaskulitis und die Perineuritis sowie atypische Fälle von Neuritis (chronisch-inflammatorische demyelinisierende oder axonale Neuropathie, CIDP beziehungsweise CIAP), der Befall der Nerven durch ein Lymphom und die Amyloid-Neuropathie. Nerven- und Hautbiopsien aufzuarbeiten, ist aufwendig und umfasst neben der konventionellen Paraffinschnitt-Histologie spezielle immunhistochemische und elektronenmikroskopische Methoden. Die Untersuchung sollte daher in spezialisierten Zentren erfolgen (11, 12).

Besonderheiten im Kindesalter

Die autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit frühem Beginn werden häufig auch unter dem Begriff der CMT4 zusammengefasst. Im Kindesalter ist die Symptomatik allerdings häufig weniger charakteristisch und die elektrophysiologische Diagnostik nicht richtungsweisend (13, 14).

Da eine frühmanifeste Neuropathie zudem auch Teilsymptom einer übergeordneten Erkrankung sein kann, ist eine umfangreiche Differenzialdiagnostik erforderlich. In einigen Fällen finden sich aber charakteristische Zusatzsymptome, die die Diagnosefindung erleichtern (Tabelle). Komplexe klinische Bilder mit einer Neuropathie als Teilsymptom finden sich beispielsweise beim Anderman-Syndrom (Balkenagenesie und mentale Retardierung) oder der Riesenaxonneuropathie (auffällig krauses Haar und erhebliche mentale Retardierung). Weitere autosomal-rezessiv vererbte Neuropathien mit Beginn im Kindesalter betreffen mitochondriale Störungen, wie zum Beispiel Mutationen in COX6A1 (Komponente des Komplex-IV der Atmungskette) oder SURF1 (zerebrale Laktatazidose und Diffusionsstörungen in der Magnetresonanztomografie [MRT]/Leigh-Syndrom durch kombinierten Atmungskettendefekt). Folgende metabolische und neurodegenerative Erkrankungen gehen mit einer Beteiligung des peripheren Nervensystems einher:

  • Morbus Refsum
  • metachromatische Leukodystrophie
  • Morbus Krabbe
  • Adrenomyeloneuropathie
  • Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung
  • Lowe-Syndrom
  • hereditäre Ataxien (zum Beispiel Friedreich-Ataxie).
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*
Tabelle
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*

Einzelgenanalyse

Bei Verdacht auf eine demyelinisierende CMT sollte als erster diagnostischer Schritt die Kopienzahl des PMP22-Gens bestimmt werden (15, 16). Bis zu 70 % der Patienten mit einer familiären CMT1 weisen eine Duplikation des PMP22-Gens auf. Umgekehrt findet sich bei einer hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP) häufig eine Deletion des entsprechenden Genabschnitts. Deletionen des PMP22-Gens werden zudem gelegentlich bei Patienten mit einer CMT2 nachgewiesen (16), sodass es durchaus sinnvoll ist, auch bei einer axonalen Neuropathie zunächst eine entsprechende Untersuchung durchzuführen. Ergeben sich Hinweise auf einen X-chromosomalen Erbgang in einer Familie (CMTX), zum Beispiel bei fehlender Vater-Sohn-Vererbung und schwererem Verlauf bei männlichen Betroffenen, sollte zunächst das GJB1-Gen inklusive seiner genregulatorischen Abschnitte überprüft werden (17). Bei primärer Beteiligung der kleinen Fasern im Sinne einer SFN und histologisch nachgewiesener reduzierter intraepidermaler Nervenfaserdichte lässt sich in 10–30 % durch Analyse der für die spannungsgesteuerten Natriumkanäle codierenden Gene SCN9A, SCN10A und SCN11A eine kausale Mutation nachweisen (18). Bei anderen Formen der CMT oder HSAN beziehungsweise HMN ist die Gesamtaufklärungsrate durch gezielte Testung einzelner Gene wesentlich geringer und eine NGS-Panel-Diagnostik als erster Schritt in der Regel zielführender (19, 20). Eine Übersicht von Zentren, die diese Diagnostik anbieten, findet sich beispielsweise unter www.hgqn.org.

„Next generation sequencing“-basierte Testung

Die NGS-Panel-Diagnostik zur genetischen Abklärung einer peripheren Neuropathie hat mittlerweile Einzug in die Klinik gehalten (Grafik 2) (5, 21, 22). Bei der Panel-Diagnostik von Neuropathien wird eine Vielzahl ursächlicher Gene parallel sequenziert und beurteilt (23, 24) (eTabelle). Die gleichzeitige Analyse vieler Neuropathie-Gene begründet sich darin, dass Mutationen des einzelnen Gens bis auf die oben genannten Ausnahmen jeweils nur einen kleinen Anteil an der Gesamtmutationsrate ausmachen und eine zeitlich aufeinanderfolgende Untersuchung einzelner Gene deshalb wenig zielführend ist (25). Die Aufnahme von NGS-basierter Diagnostik in den einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) erlaubt zurzeit den beschränkten Einsatz in der Routinediagnostik (25 Kilobasen codierender Sequenz pro Krankheitsfall). Für die außerordentlich hohe Zahl infrage kommender Gene bei einer Neuropathie ist dies ein erster wichtiger Schritt, jedoch aus medizinischer Sicht nicht hinreichend. Das Gleiche gilt für die Diagnostik von Neuropathien im Kindesalter; auch wenn hier Mutationen im SH3TC2-, MPZ- oder PRX-Gen gehäuft vorkommen (26, 27).

Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Grafik 2
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können
eTabelle
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können

Bei der schnell steigenden Zahl neuer krankheitsassoziierter Gene sowie Überlappungen zu anderen Erkrankungen ist nach ausführlicher Aufklärung der Patienten sowie vor dem Hintergrund sinkender Kosten aus diagnostischer Sicht zunehmend die Exom-Sequenzierung, das heißt die parallele Sequenzierung aller circa 23 000 Gene des Menschen, ein zielführender diagnostischer Schritt. Diese Maßnahme unterliegt jedoch aktuell der Einzelfallentscheidung durch die Krankenkassen und wird bislang nur selten bewilligt. Bei einer genetischen Beratung muss im Vorfeld einer umfassenden molekularen Analyse insbesondere über möglicherweise erhobene Zusatzbefunde der NGS-Diagnostik, die beispielsweise erbliche Tumorrisiken oder Prädispositionen für andere spätmanifeste Erkrankungen betreffen, aufgeklärt werden. Der Umgang mit Zusatzbefunden und eine daraus gegebenenfalls abzuleitende Mitteilungspflicht ist augenblicklich Gegenstand intensiver Debatten. Hierzu wird auch auf die Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik verwiesen (e2) oder das „Policy Statement of the American College of Medical Genetics and Genomics“ (28).

Umgang mit unklaren genetischen Varianten

Jedes menschliche Genom beinhaltet circa 30 Millionen genetische Varianten („single nucleotide polymorphism“, SNP), ein Großteil davon kommt häufig in der Bevölkerung vor und hat keine klinische Bedeutung. Andere Varianten sind klar pathogen (Mutationen), während wieder andere zunächst als sogenannte Varianten von klinisch unklarer Bedeutung („variants of unknown clinical significance“, VUS [29]) einzuordnen sind. Der Klasse der VUS kommt eine zentrale Bedeutung zu, da nicht selten mehrere infrage kommende, aber zunächst unklare Varianten innerhalb der analysierten Neuropathie-Gene detektiert werden. Diese müssen dann hinsichtlich ihrer möglichen Pathogenität beurteilt werden. Unter diesen Varianten könnte sich die krankheitsursächliche Veränderung befinden. Genauso könnten aber auch ausschließlich nichtpathogene Varianten vorliegen. Um eine Variante zu beurteilen, kommen neben der Literatursuche unter anderem bioinformatische Vorhersageprogramme zum Einsatz. Zudem wird die Häufigkeit der Varianten in der Allgemeinbevölkerung anhand von Datenbanken überprüft. Ebenso können Diskussionen mit Klinikern und der Nervenbiopsie-Befund dabei helfen, die pathogene Mutation zuzuordnen (29). In einigen Fällen kann auch eine Testung weiterer Familienangehöriger auf die Veränderung eine eindeutige Klärung verschaffen. In keinem Fall dürfen die entsprechenden Varianten aber zunächst genutzt werden, um nicht betroffene Familienangehörige prädiktiv zu testen. Zusammenfassend ist die NGS-Diagnostik als ein Instrument zu verstehen, das die Chance auf einen eindeutigen und damit diagnosesichernden Befund erhöht.

Bedeutung der genetischen Testung

Die Kritik an der Indikation zur genetischen Testung von Neuropathien und dem breiteren Einsatz einer NGS-Panel-Diagnostik bezieht sich zumeist auf das Argument der fehlenden Therapierbarkeit. Auch wenn die Therapie von Neuropathien bis auf wenige Ausnahmen symptomatisch bleibt, ist eine Abgrenzung von behandelbaren erblichen Formen wie der Transthyretin-Amyloidose oder dem Morbus Fabry wichtig (26). Es zeigt sich zudem vermehrt, dass typische neurophysiologische Zeichen einer inflammatorischen Neuropathie auch bei Patienten mit erblichen Neuropathien, zum Beispiel bei Mutationen in GJB1, SH3TC2, FIG4 oder SPTLC1, gefunden werden und dass bei einer hereditären Form nicht immer symmetrische Verteilungsmuster vorliegen müssen. Bei therapierefraktärer vermeintlich inflammatorischer Neuropathie sollte deshalb auch aufgrund differenzialdiagnostischer Erwägungen eine genetische Testung in Betracht gezogen werden.

Häufig wird zudem unterschätzt, dass durch die molekulare Diagnosesicherung auch eine meist lange, teure und für den Patienten belastende Suche nach der Ursache der klinischen Symptome beendet wird. Letzteres wird von vielen Patienten als sehr hilfreich im Umgang mit der Erkrankung empfunden. Indem die Diagnose gesichert wird, kann eine eindeutige Aussage zum Erbgang und damit eine Angabe zur Wiederholungswahrscheinlichkeit in einer Familie getroffen werden. Diese Kenntnis kann für die Familienplanung wichtig sein und ermöglicht gerade bei schwereren Verlaufsformen über eine prädiktive oder pränatale Testung aufzuklären. In diesem Zusammenhang, wie auch bei der Diagnostik und Befunderläuterung, kommt dem Aspekt der humangenetischen Beratung eine zentrale Bedeutung zu.

Genetische Überlappungen bei Neuropathien

Zunehmend zeigt sich, dass Mutationen im gleichen Gen zu klinisch distinkten Entitäten führen können. Im MPZ-Gen wurden Mutationen zunächst als Ursache für eine demyelinisierende CMT (CMT1) beschrieben (30). In der Folge wurden aber auch axonale und intermediäre Formen aufgrund von MPZ-Mutationen berichtet (31, 32). Des Weiteren zeigen sich Überschneidungen in den Erbgängen: Mutationen in EGR2, GDAP1, NEFL sowie einigen weiteren CMT-assoziierten Genen können sowohl einem rezessiven als auch dominanten Erbgang folgen. Nicht nur elektrophysiologische Einteilungen und Vererbungsmodi überlappen, auch werden verschiedene neuromuskuläre Erkrankungen durch Veränderungen im selben Gen verursacht. Dies wird insbesondere durch den Einsatz einer breiteren NGS-Diagnostik immer deutlicher. Genveränderungen, die mit einer CMT assoziiert werden, können klinisch auch zu einer HSAN oder HMN beziehungsweise distalen spinalen Muskelatrophie führen (Grafik 3). Darüber hinaus kann es zu einer Beteiligung zentralnervöser Nervenbahnen kommen. Nicht zuletzt werden aber auch gänzlich konträre klinische Bilder bei Mutationen im selben Gen beobachtet. Mutationen im ATL1-Gen sind eine wichtige Ursache der HSP, können aber auch zur HSAN ohne Zeichen einer Beteiligung des Zentralnervensystems führen (33, 34). Weitere Überschneidungen gibt es zwischen Neuropathien und Myopathien, zum Beispiel bei Mutationen im DNM1-Gen (35), oder Neuropathien und Motoneuronerkrankungen, wie bei Veränderungen im FIG4-Gen (36, 37) (Grafik 3). Hierdurch wird klar, dass die genetische Diagnostik sowie die Klassifikation der Neuropathien nicht starren Einteilungsprinzipien folgen sollten. Auch ergeben sich zusätzliche Argumente für die breite Mutationssuche durch eine Exom-Sequenzierung. Auf Basis des genetischen Befundes können möglicherweise als atypisch erachtete Symptome besser und früher erkannt sowie eingeschätzt werden oder die klinischen Befunde auf Basis der Mutation aber auch erneut evaluiert werden. Außerdem zeigen Anamnese und Nervenbiopsie nicht selten, dass eine Neuropathie mehrere Ursachen hat. Demnach können neben genetischen Veränderungen vaskuläre, oft prädiabetische Läsionen sowie entzündliche Alterationen nachgewiesen werden. Es wächst hieraus der Bedarf einer intensiven Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen wie der Neurologie, Neuropädiatrie, Neuropathologie und Humangenetik, beispielsweise im Rahmen neuromuskulärer Zentren. Die symptomatische Behandlung der häufig schweren klinischen Verläufe erfordert zudem eine multidisziplinäre Betreuung durch auf neuromuskuläre Erkrankungen spezialisierte Neurologen, Neuropädiater, Orthopäden, Pulmologen, Psychologen und Physio-/Ergotherapeuten.

Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten
Grafik 3
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten

Ausblick

Die NGS-basierte Genanalyse trägt wesentlich zum Verständnis von Neuropathien bei und hat zur Identifizierung vieler neuer krankheitsassoziierter Gene geführt. Dies bildet die Grundlage für die Aufklärung von Pathomechanismen, die zur Entwicklung von gezielten Therapien unerlässlich sind. Beispielhaft sei hier auf präklinische Modelle wie die Applikation von HDAC6-Inhibitoren, die einige Krankheitsparameter verbesserten, oder die bereits in klinischen Studien befindliche Serin-Therapie bei HSAN1 verwiesen. Letztere reduzierte neurotoxische Stoffwechselprodukte in Einzelfallberichten (SPTLC1-Mutationen) (38, 39). Das Studienregister Clinicaltrials.gov beinhaltet aktuell 232 Studien mit dem Stichwort Charcot-Marie-Tooth. Allerdings sind 168 der Studien interventionell angelegt, die meisten mit symptomatisch wirksamen Medikamenten. Nur einige wenige haben derzeit einen kausalen Ansatz. Es ist jedoch zu erwarten, dass auf der Basis weiterer Studien die Bedeutung der genetischen Charakterisierung weiter zunimmt und die Einteilung von Neuropathien vermehrt durch eine molekulare Klassifikation erfolgt. Eine große Herausforderung der kommenden Jahre ist der Umgang mit genetischen Varianten von unklarer klinischer Signifikanz, die zum Teil auch eine den klinischen Verlauf modifizierende Wirkung haben könnten (sogenannte „modifier“-Gene). Möglicherweise ist eine kombinierte Wirkungsweise mehrerer dieser Varianten der Schlüssel zum Verständnis, warum eine Genveränderung bei einem Patienten eine periphere Neuropathie hervorruft, in anderen Fällen aber beispielsweise vorwiegend das obere Motoneuron betrifft. Von einer Pathogenese auf Basis mehrerer zusammenwirkender genetischer Veränderungen wird zunehmend berichtet (40). Man kann annehmen, dass zukünftig neben verbesserten bioinformatischen Ansätzen auch die Fortschritte im Bereich der künstlichen Intelligenz helfen werden, das komplexe Zusammenwirken genetischer Varianten zu verstehen.

Interessenkonflikt
PD Dr. med. Gess bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von der Firma Grifols. Für Vorträge wurde er honoriert von der Firma Bayer. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Grifols und Pharnext.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 6. 2017, revidierte Fassung angenommen: 22. 11. 2017

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Ingo Kurth
Institut für Humangenetik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen
ikurth@ukaachen.de

Zitierweise
Eggermann K, Gess B, Häusler M, Weis J, Hahn A, Kurth I: Hereditary neuropathies: clinical presentation and genetic panel diagnosis. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 91–7. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0091

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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eTabelle:
www.aerzteblatt.de/18m0091 oder über QR-Code

1.
Fridman V, Bundy B, Reilly MM, et al.: CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the inherited neuropathies consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 873–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Baets J, De Jonghe P, Timmerman V: Recent advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Curr Opin Neurol 2014; 27: 532–40 CrossRef MEDLINE
3.
Timmerman V, Strickland AV, Zuchner S: Genetics of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease within the frame of the human genome project success. Genes (Basel) 2014; 5: 13–32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Werheid F, Azzedine H, Zwerenz E, et al.: Underestimated associated features in CMT neuropathies: clinical indicators for the causative gene? Brain Behav 2016; 6: e00451 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Rotthier A, Baets J, Timmerman V, Janssens K: Mechanisms of disease in hereditary sensory and autonomic neuropathies. Nat Rev Neurol 2012; 8: 73–85 CrossRef MEDLINE
6.
Mellgren SI, Nolano M, Sommer C: The cutaneous nerve biopsy: technical aspects, indications, and contribution. Handb Clin Neurol 2013; 115: 171–88 CrossRef MEDLINE
7.
Dyck PJ, Thomas PK (eds.): Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Saunders 2005.
8.
Grimm A, Vittore D, Schubert V, et al.: Ultrasound pattern sum score, homogeneity score and regional nerve enlargement index for differentiation of demyelinating inflammatory and hereditary neuropathies. Clin Neurophysiol 2016; 127: 2618–24 CrossRef CrossRef MEDLINE
9.
Loewenbruck KF, Dittrich M, Bohm J, et al.: Diagnostic accuracy of nerve ultrasound in hereditary and sporadic non-entrapment neuropathies. J Neurol 2016; 263: 2196–206 CrossRef MEDLINE
10.
Morrow JM, Sinclair CD, Fischmann A, et al.: MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. Lancet Neurol 2016; 15: 65–77 CrossRef
11.
Sommer CL, Brandner S, Dyck PJ, et al.: Peripheral Nerve Society guideline on processing and evaluation of nerve biopsies. J Peripher Nerv Syst 2010; 15: 164–75 CrossRef MEDLINE
12.
Weis J, Brandner S, Lammens M, Sommer C, Vallat JM: Processing of nerve biopsies: a practical guide for neuropathologists. Clin Neuropathol 2012; 31: 7–23 CrossRef PubMed Central
13.
Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, et al.: Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011; 134: 2664–76 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Tazir M, Bellatache M, Nouioua S, Vallat JM: Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst 2013; 18: 113–29 CrossRef MEDLINE
15.
Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME: Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011; 69: 22–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Rudnik-Schoneborn S, Tolle D, Senderek J, et al.: Diagnostic algorithms in Charcot-Marie-Tooth neuropathies: experiences from a German genetic laboratory on the basis of 1206 index patients. Clin Genet 2016; 89: 34–43 CrossRef MEDLINE
17.
Tomaselli PJ, Rossor AM, Horga A, et al.: Mutations in noncoding regions of GJB1 are a major cause of X-linked CMT. Neurology 2017; 88: 1445–53 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, Merkies IS, Waxman SG: Small-fibre neuropathies—advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2012; 8: 369–79 CrossRef MEDLINE
19.
Kurth I: [Sensory and autonomic neuropathies and pain-related channelopathies]. Schmerz 2015; 29: 445–57 CrossRef MEDLINE
20.
Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, et al.: Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology 2017; 88: 1226–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Rudnik-Schoneborn S, Auer-Grumbach M, Senderek J: Hereditary neuropathies: update 2017. Neuropediatrics 2017; 48: 282–9 CrossRef MEDLINE
22.
Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM: Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol 2013; 9: 562–71 CrossRef MEDLINE
23.
Wang W, Wang C, Dawson DB, et al.: Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology 2016; 86: 1762–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Antoniadi T, Buxton C, Dennis G, et al.: Application of targeted multi-gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype variability. BMC Med Genet 2015; 16: 84 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.
Gess B, Schirmacher A, Boentert M, Young P: Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes in a German neuromuscular center population. Neuromuscul Disord 2013; 23: 647–51 CrossRef MEDLINE
26.
Bird TD: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle (WA) 1993.
27.
Wilmshurst JM, Ouvrier R: Hereditary peripheral neuropathies of childhood: an overview for clinicians. Neuromuscul Disord 2011; 21: 763–75 CrossRef MEDLINE
28.
Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al.: Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19: 249–55 CrossRef MEDLINE
29.
Weis J, Claeys KG, Roos A, et al.: Towards a functional pathology of hereditary neuropathies. Acta Neuropathol 2017; 133: 493–515 CrossRef MEDLINE
30.
Hayasaka K, Himoro M, Sato W, et al.: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1B is associated with mutations of the myelin P0 gene. Nat Genet 1993; 5: 31–4 CrossRef MEDLINE
31.
Kleffner I, Schirmacher A, Gess B, Boentert M, Young P: Four novel mutations of the myelin protein zero gene presenting as a mild and late-onset polyneuropathy. J Neurol 2010; 257: 1864–8 CrossRef MEDLINE
32.
Marrosu MG, Vaccargiu S, Marrosu G, Vannelli A, Cianchetti C, Muntoni F: Charcot-Marie-Tooth disease type 2 associated with mutation of the myelin protein zero gene. Neurology 1998; 50: 1397–401 CrossRef
33.
Hubner CA, Kurth I: Membrane-shaping disorders: a common pathway in axon degeneration. Brain 2014; 137: 3109–21 CrossRef MEDLINE
34.
Timmerman V, Clowes VE, Reid E: Overlapping molecular pathological themes link Charcot-Marie-Tooth neuropathies and hereditary spastic paraplegias. Exp Neurol 2013; 246: 14–25 CrossRef MEDLINE
35.
Jungbluth H, Wallgren-Pettersson C, Laporte J: Centronuclear (myotubular) myopathy. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al.: Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 2009; 84: 85–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.
Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, et al.: Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature 2007; 448: 68–72 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.
Harel T, Lupski JR: Charcot-Marie-Tooth disease and pathways to molecular based therapies. Clin Genet 2014; 86: 422–31 CrossRef MEDLINE
39.
Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, et al.: Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest 2011; 121: 4735–45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Gonzaga-Jauregui C, Harel T, Gambin T, et al.: Exome sequence analysis suggests that genetic burden contributes to phenotypic variability and complex neuropathy. Cell Rep 2015; 12: 1169–83 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e1.
Sommer C, Geber C, Young P, Forst R, Birklein F, Schoser B: Polyneuropathies—etiology, diagnosis, and treatment options. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 83–90. VOLLTEXT
e2.
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik zu genetischen Zusatzbefunden in Diagnostik und Forschung. 2013. www.gfhev.de/de/leitlinien/LL_und_Stellungnahmen/2013_05_28_Stellungnahme_zu_genetischen_Zufallsbefunden.pdf (last accessed on 1 December 2017).
Institut für Humangenetik, Uniklinik RWTH-Aachen: Dr. rer. nat. Eggermann, Prof. Dr. med. Kurth
Klinik für Neurologie, Uniklinik RWTH-Aachen: PD Dr. med. Gess
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie,
Uniklinik RWTH-Aachen: Prof. Dr. med. Häusler
Zentrum Kinderheilkunde, Abteilung Kinderneurologie, Sozialpädiatrie und Epileptologie, Gießen: Prof. Dr. med. Hahn
Institut für Neuropathologie, Uniklinik RWTH-Aachen: Prof. Dr. med. Weis
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Grafik 2
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuropathie
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten
Grafik 3
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen Entitäten
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*
Tabelle
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können
eTabelle
Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen
Grafik 1
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen
1.Fridman V, Bundy B, Reilly MM, et al.: CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the inherited neuropathies consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 873–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Baets J, De Jonghe P, Timmerman V: Recent advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Curr Opin Neurol 2014; 27: 532–40 CrossRef MEDLINE
3. Timmerman V, Strickland AV, Zuchner S: Genetics of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease within the frame of the human genome project success. Genes (Basel) 2014; 5: 13–32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Werheid F, Azzedine H, Zwerenz E, et al.: Underestimated associated features in CMT neuropathies: clinical indicators for the causative gene? Brain Behav 2016; 6: e00451 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Rotthier A, Baets J, Timmerman V, Janssens K: Mechanisms of disease in hereditary sensory and autonomic neuropathies. Nat Rev Neurol 2012; 8: 73–85 CrossRef MEDLINE
6.Mellgren SI, Nolano M, Sommer C: The cutaneous nerve biopsy: technical aspects, indications, and contribution. Handb Clin Neurol 2013; 115: 171–88 CrossRef MEDLINE
7.Dyck PJ, Thomas PK (eds.): Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Saunders 2005.
8.Grimm A, Vittore D, Schubert V, et al.: Ultrasound pattern sum score, homogeneity score and regional nerve enlargement index for differentiation of demyelinating inflammatory and hereditary neuropathies. Clin Neurophysiol 2016; 127: 2618–24 CrossRef CrossRef MEDLINE
9.Loewenbruck KF, Dittrich M, Bohm J, et al.: Diagnostic accuracy of nerve ultrasound in hereditary and sporadic non-entrapment neuropathies. J Neurol 2016; 263: 2196–206 CrossRef MEDLINE
10.Morrow JM, Sinclair CD, Fischmann A, et al.: MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. Lancet Neurol 2016; 15: 65–77 CrossRef
11.Sommer CL, Brandner S, Dyck PJ, et al.: Peripheral Nerve Society guideline on processing and evaluation of nerve biopsies. J Peripher Nerv Syst 2010; 15: 164–75 CrossRef MEDLINE
12.Weis J, Brandner S, Lammens M, Sommer C, Vallat JM: Processing of nerve biopsies: a practical guide for neuropathologists. Clin Neuropathol 2012; 31: 7–23 CrossRef PubMed Central
13.Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, et al.: Genetic spectrum of hereditary neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011; 134: 2664–76 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Tazir M, Bellatache M, Nouioua S, Vallat JM: Autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher Nerv Syst 2013; 18: 113–29 CrossRef MEDLINE
15.Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME: Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011; 69: 22–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Rudnik-Schoneborn S, Tolle D, Senderek J, et al.: Diagnostic algorithms in Charcot-Marie-Tooth neuropathies: experiences from a German genetic laboratory on the basis of 1206 index patients. Clin Genet 2016; 89: 34–43 CrossRef MEDLINE
17.Tomaselli PJ, Rossor AM, Horga A, et al.: Mutations in noncoding regions of GJB1 are a major cause of X-linked CMT. Neurology 2017; 88: 1445–53 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18. Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, Merkies IS, Waxman SG: Small-fibre neuropathies—advances in diagnosis, pathophysiology and management. Nat Rev Neurol 2012; 8: 369–79 CrossRef MEDLINE
19.Kurth I: [Sensory and autonomic neuropathies and pain-related channelopathies]. Schmerz 2015; 29: 445–57 CrossRef MEDLINE
20.Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, et al.: Genetic heterogeneity of motor neuropathies. Neurology 2017; 88: 1226–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.Rudnik-Schoneborn S, Auer-Grumbach M, Senderek J: Hereditary neuropathies: update 2017. Neuropediatrics 2017; 48: 282–9 CrossRef MEDLINE
22.Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM: Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol 2013; 9: 562–71 CrossRef MEDLINE
23.Wang W, Wang C, Dawson DB, et al.: Target-enrichment sequencing and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology 2016; 86: 1762–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Antoniadi T, Buxton C, Dennis G, et al.: Application of targeted multi-gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype variability. BMC Med Genet 2015; 16: 84 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.Gess B, Schirmacher A, Boentert M, Young P: Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes in a German neuromuscular center population. Neuromuscul Disord 2013; 23: 647–51 CrossRef MEDLINE
26.Bird TD: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle (WA) 1993.
27.Wilmshurst JM, Ouvrier R: Hereditary peripheral neuropathies of childhood: an overview for clinicians. Neuromuscul Disord 2011; 21: 763–75 CrossRef MEDLINE
28. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al.: Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19: 249–55 CrossRef MEDLINE
29.Weis J, Claeys KG, Roos A, et al.: Towards a functional pathology of hereditary neuropathies. Acta Neuropathol 2017; 133: 493–515 CrossRef MEDLINE
30.Hayasaka K, Himoro M, Sato W, et al.: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1B is associated with mutations of the myelin P0 gene. Nat Genet 1993; 5: 31–4 CrossRef MEDLINE
31.Kleffner I, Schirmacher A, Gess B, Boentert M, Young P: Four novel mutations of the myelin protein zero gene presenting as a mild and late-onset polyneuropathy. J Neurol 2010; 257: 1864–8 CrossRef MEDLINE
32.Marrosu MG, Vaccargiu S, Marrosu G, Vannelli A, Cianchetti C, Muntoni F: Charcot-Marie-Tooth disease type 2 associated with mutation of the myelin protein zero gene. Neurology 1998; 50: 1397–401 CrossRef
33.Hubner CA, Kurth I: Membrane-shaping disorders: a common pathway in axon degeneration. Brain 2014; 137: 3109–21 CrossRef MEDLINE
34.Timmerman V, Clowes VE, Reid E: Overlapping molecular pathological themes link Charcot-Marie-Tooth neuropathies and hereditary spastic paraplegias. Exp Neurol 2013; 246: 14–25 CrossRef MEDLINE
35.Jungbluth H, Wallgren-Pettersson C, Laporte J: Centronuclear (myotubular) myopathy. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 26 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al.: Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet 2009; 84: 85–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, et al.: Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature 2007; 448: 68–72 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.Harel T, Lupski JR: Charcot-Marie-Tooth disease and pathways to molecular based therapies. Clin Genet 2014; 86: 422–31 CrossRef MEDLINE
39.Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, et al.: Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest 2011; 121: 4735–45 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.Gonzaga-Jauregui C, Harel T, Gambin T, et al.: Exome sequence analysis suggests that genetic burden contributes to phenotypic variability and complex neuropathy. Cell Rep 2015; 12: 1169–83 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e1.Sommer C, Geber C, Young P, Forst R, Birklein F, Schoser B: Polyneuropathies—etiology, diagnosis, and treatment options. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 83–90. VOLLTEXT
e2.Deutsche Gesellschaft für Humangenetik: Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik zu genetischen Zusatzbefunden in Diagnostik und Forschung. 2013. www.gfhev.de/de/leitlinien/LL_und_Stellungnahmen/2013_05_28_Stellungnahme_zu_genetischen_Zufallsbefunden.pdf (last accessed on 1 December 2017).

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