MEDIZIN: Übersichtsarbeit

CUP-Syndrom – Metastasierte Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor

CUP syndrome—metastatic malignancy with unknown primary tumor

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(10): 157-62; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0157

Zaun, Gregor; Schuler, Martin; Herrmann, Ken; Tannapfel, Andrea

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Etwa 2–4 % aller neu diagnostizierten Krebserkrankungen sind metastasierte Erkrankungen mit unbekanntem Primärtumor („cancer of unknown primary“ [CUP]). Damit zählt die Mischentität CUP zu den 6 häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Heute können Patienten mit CUP differenzierte Behandlungsstrategien angeboten werden.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed mit Schwerpunkt auf Arbeiten der vergangenen 10 Jahre. Darüber hinaus wurden aktuelle Leitlinien und Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften in die Auswertung miteinbezogen.

Ergebnisse: Die häufigsten CUP-Manifestationen sind Metastasen in Lymphknoten, Lunge, Leber oder Knochen. Eine bildgebende Diagnostik, einschließlich funktioneller Hybridbildgebung, und eine klinische Präsentation können bei bis zu 40 % der klinisch als CUP eingeordneten Fälle einen Primarius nachweisen. Eine immunhistochemische Diagnostik, gesteuert durch eine orientierende Histomorphologie, ermöglicht häufig eine differenzierte Charakterisierung des CUP. Sie wird in ausgewählten Fällen um eine molekulargenetische Diagnostik ergänzt. Die häufigsten identifizierten Primärtumoren entstammen der Lunge, dem Pankreas, der Leber sowie dem Gallengangsystem. Bei lokaler Metastasierung ist in der Regel die Resektion oder Strahlentherapie, gegebenenfalls im Rahmen multimodaler Konzepte, mit kurativem Potenzial angezeigt. Bei disseminiertem CUP beträgt das mittlere 2-Jahres-Überleben 20 %. Hier werden auf Basis diagnostischer Charakterisierung spezifische Systemtherapien empfohlen. Immunmodulatorische Antikörper können insbesondere bei durch Biomarker charakterisierten CUP Wirkung zeigen, sind derzeit jedoch als experimentelle Therapie anzusehen.

Schlussfolgerung: Eine Kombination aus moderner und etablierter klinischer Diagnostik ermöglicht Patienten mit CUP-Syndrom an interdisziplinären Krebszentren differenzierte Therapien.

Mit einer Inzidenz von 6–12 Fällen pro 100 000 Einwohnern und Jahr machen metastasierte Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor („cancer of unknown primary“ [CUP]) etwa 2–4 % aller Krebsneuerkrankungen in Deutschland aus (1, 2). Somit ist die kumulative Inzidenz von CUP nahezu gleich hoch wie die von häufigen Malignomen wie Magen- und Pankreaskarzinomen und sogar höher als die Einzelinzidenzen von malignen Lymphomen oder Leukämien.

Trotz dieser quantitativen Bedeutung konnte der medizinische Fortschritt beim CUP-Syndrom nicht die gleiche Dynamik wie bei vielen, aufgrund homogener histologischer Kriterien definierten, Krebserkrankungen erreichen. Mit der klinischen Einführung hochauflösender bildgebender sowie molekularpathologischer und molekulargenetischer diagnostischer Verfahren ist heute die scheinbare Homogenität histomorphologisch definierter Tumorentitäten infrage gestellt. Vor diesem Hintergrund ist auch eine Neubetrachtung des CUP-Syndroms angezeigt. Ziel dieser Arbeit ist eine aktuelle Bestandsaufnahme der klinisch relevanten diagnostischen Algorithmen und Kriterien sowie der sich hieraus ableitenden therapeutischen Konzepte.

Methode

Ausgehend von den klinischen und wissenschaftlichen Erfahrungen der Autoren erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed. Eingeschlossen wurden Übersichtsarbeiten, kontrollierte Studien, Registerstudien und prospektive Fallserien, die insbesondere in den vergangenen zehn Jahren veröffentlicht wurden. Darüber hinaus wurden aktuell gültige Leitlinien und Empfehlungen wissenschaftlicher Fachgesellschaften berücksichtigt.

Klinische Präsentation

Die häufigsten Manifestationen von CUP-Syndromen stellen Metastasen in Lymphknoten, Lunge, Leber oder Knochen dar (3). In der Mehrzahl der Fälle zeigt sich eine disseminierte Metastasierung (75–85 %). Nur bei 15–25 % der Fälle finden sich solitäre Metastasen oder eine auf eine Lymphknotenregion beschränkte Metastasierung (3).

Die Symptome des CUP-Syndroms werden insbesondere durch den jeweiligen Organbefall (Tabelle 1) und die Ausprägung der Metastasierung bestimmt. Darüber hinaus kann die Diagnose als radiologischer Nebenbefund bei weitgehend asymptomatischen Patienten oder als radiologischer Zufallsbefund gestellt werden.

Organbefall bei CUP in %
Organbefall bei CUP in %
Tabelle 1
Organbefall bei CUP in %

Neben einer umfassenden Anamnese und eingehenden körperlichen Untersuchung kommt bildgebenden und gegebenenfalls endoskopischen Verfahren sowie der Auswahl der für eine Biopsie zur histopathologischen und molekularpathologischen Charakterisierung geeigneten Tumormanifestation eine entscheidende Bedeutung bei. Da es sich bei CUP letztlich um eine Ausschlussdiagnose handelt, muss sowohl ein Zuviel als auch ein Zuwenig an Diagnostik vermieden werden. Hierbei bieten evidenzbasierte Richtlinien nationaler und internationaler Fachgesellschaften eine wichtige Hilfestellung (2, 4, 5).

Häufig orientiert sich der diagnostische Algorithmus an der klinischen Konstellation, mit der sich die Metastasen präsentieren, sowie an den histomorphologischen Befunden. So sollte zum Beispiel bei einer Patientin mit axillären Lymphknotenfiliae neben der bildgebenden Basisdiagnostik eine senologische Vorstellung verbunden mit einer Mamma-Sonographie, einer Mammographie und einer Magnetresonanztomographie (MRT) der Mammae erfolgen (6).

Bei Metastasen der Leber wird eine Koloskopie empfohlen. Eine Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Untersuchung gegebenenfalls mit Endoskopie sollte insbesondere bei zervikalen Lymphknotenfiliae durchgeführt werden. Mediastinale und retroperitoneale Metastasen entlang der Mittellinie oder Lungenmetastasen bei einem jüngeren Mann sollten stets eine urologische Untersuchung der Hoden sowie eine Bestimmung der für Keimzelltumoren typischen Tumormarker Beta Humanes Choriongonadotropin (β-HCG) und Alpha-1-Fetoprotein (AFP) nach sich ziehen. Bei ossären Metastasen bei älteren Männern sollte das Vorliegen eines Prostatakarzinoms bedacht werden; eine PSA-Diagnostik (PSA, prostataspezifisches Antigen) ist gerechtfertigt.

Weitere gezielte Untersuchungen können abhängig von der spezifischen Anamnese und Histologie sinnvoll sein (3). Führt dieses Vorgehen zu keinem plausiblen Nachweis eines Primärtumors, sollte die weitere Diagnostik unter der Arbeitshypothese des Vorliegens eines CUP erfolgen.

Bildgebende Diagnostik

Die Basisdiagnostik eines CUP umfasst in der Regel eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie (CT) des Thorax, des Abdomens und des Beckens sowie – entsprechend der klinischen Manifestation – weiterer betroffener Körperregionen (7). Die Einführung der Positronen­emissions­tomo­graphie (PET) unter Verwendung des Tracers 2-Fluor-2-desoxy-D-glucose (FDG) bietet neben dem Nachweis der metabolischen Aktivität von Läsionen ein erleichtertes Aufspüren und Einordnen rein anatomisch schwer zu definierender Läsionen. Durch die Verfügbarkeit hybrider PET/CT-Geräte kann die kontrastmittelverstärkte CT-Untersuchung des gesamten Körpers mit der PET in einem Untersuchungsgang erfolgen und gemeinsam ausgewertet werden.

Metaanalysen zeigen, dass die kombinierte FDG-PET/CT in rund 40 % der klinisch als CUP eingeordneten Fälle einen Primarius detektiert (Abbildung), auch wenn alle vorher eingesetzten diagnostischen Verfahren keinen Nachweis erbrachten (8, 9). Die zitierten Metaanalysen weisen jedoch eine hohe Heterogenität auf.

Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae
Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae
Abbildung
Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae

Die Einführung von hybriden PET- und MRT-Geräten kann die Detektionsrate gegebenenfalls noch verbessern. Trotz erster vielversprechender Ergebnisse bleibt diese Modalität derzeit allerdings wissenschaftlichen Anwendungen vorbehalten (10).

Beruhend auf den veröffentlichten Studien liegen nun evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz der FDG-PET/CT beim CUP der Zervikalregion vor, sodass der Gemeinsame Bundes­aus­schuss im März 2017 die FDG-PET/CT bei Kopf-Hals-Tumoren und „bei unbekannten Primärtumorsyndromen des Kopf-Hals-Bereichs“ als erstattungsfähige Leistung bewertet hat (11). Für CUP-Syndrome außerhalb des Kopf-Hals-Bereichs gibt es aktuell noch keine positiven, evidenzbasierten Empfehlungen.

Histologie und Molekularpathologie

Die histologische beziehungsweise zytologische Untersuchung ist wegweisend für die weitere Diagnostik und Therapie. Entscheidend ist auch hier die interdisziplinäre Zusammenarbeit und der enge Austausch der Angaben zur Anamnese und der bildgebenden Verfahren.

Bei der klinisch gestellten Diagnose eines CUP-Syndroms überwiegen nach eigener klinischer Erfahrung die Adenokarzinome mit 40–60 %. Dies entspricht auch den Daten der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (2). Des Weiteren haben undifferenzierte Karzinome einen Anteil von circa 15–30 % sowie Plattenepithelkarzinome von circa 15–20 %. Neuroendokrin differenzierte einschließlich kleinzellige Karzinome sind mit circa 5 % relativ selten, gewinnen aber an Häufigkeit (2). Einen Hinweis auf neuroendokrin differenzierte oder kleinzellige Karzinome ergibt sich zumeist bei Bestimmung neuroendokriner Marker im Serum. Sarkom-CUP sind sehr selten – hier erfolgt die Diagnostik unter Einbeziehung molekularer Marker (Translokationen).

Bei den zumeist mäßig bis schlecht differenzierten Metastasen kommt der Immunhistologie beziehungsweise -zytologie eine große Bedeutung zu. Immunhistologische Untersuchungen ermöglichen insbesondere den Nachweis/Ausschluss maligner Lymphome und neuroendokriner Tumoren. Wichtige Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz sind in der Grafik zusammengefasst. Durch die Anwendung von p16 als immunhistochemischem Marker für Plattenepithelkarzinom-CUP können Primärtumoren im Kopf/Hals identifiziert werden (12).

Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz
Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz
Grafik
Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz

Gelingt die Identifikation der Primärtumorlokalisation mittels klinischer, radiologischer und histologischer Methoden nicht, kann durch eine aufwendige Molekularpathologie der Primärtumor teilweise identifiziert werden. Einige Publikationen geben hierbei eine Erfolgsrate von 98 % an (1417). So werden „molecular tumor profiling“(MTP)-Kits kommerziell angeboten, die durch RNA- oder DNA-Ähnlichkeitsanalysen die Identifikation des Primärtumors ermöglichen sollen (15). Auch Analysen, die multiple epigenetische Veränderungen – das Methylierungsprofil der Metastasen – nutzen, um den Primärtumor zu identifizieren, sind kürzlich publiziert worden (16, 17).

Diese Studien müssen insofern kritisch hinterfragt werden, als dass hier eine sehr hohe klinische Vortestwahrscheinlichkeit besteht, da in den meisten der von den Autoren publizierten Fällen die konventionellen histologischen beziehungsweise immunhistologischen Analysen sehr indikativ waren. So kann durch die immunhistochemische Markerkombination von Zytokeratinen (CK5/6 und 7 sowie GATA3) ein Urothelkarzinom als wahrscheinlich erachtet und dann durch Genexpressionsprofile bestätigt werden. Werden sogenannte CUP-Chip-Untersuchungen (Genchip-Untersuchungen) kommerziell durchgeführt, müssen zuvor alle klinischen Angaben dem Untersucher mitgeteilt werden.

Allgemeine Therapieempfehlungen

Für den Fall, dass der genannte diagnostische Algorithmus keine definitive Einordnung des Tumorleidens erlaubt, bleibt die Diagnose eines CUP bestehen. Hier greifen folgende Handlungsempfehlungen: Wird lediglich eine solitäre Metastase oder der Befall einer einzelnen Lymphknotenregion nachgewiesen, kann eine lokale radikale chirurgische (18) oder strahlentherapeutische Therapie in kurativer Intention erfolgen (19). In mehr als 75 % der Fälle liegt jedoch eine multilokuläre Metastasierung vor, die mit einer ungünstigeren Prognose einhergeht (3).

Grundsätzlich sind die Möglichkeiten der Strahlentherapie beim CUP sowohl in adjuvante, definitive als auch in palliative Therapiekonzepte einzubeziehen. Gemeinsam mit chirurgischen und medikamentösen Ansätzen kann die Strahlentherapie zum organerhaltenden oder kurativen Vorgehen beitragen (19). In der palliativen Versorgung kann die Strahlentherapie insbesondere in folgenden Situationen eine Option sein:

  • bei Metastasen in technisch inoperablen Bereichen bei zum Beispiel drohendem Organfunktionsverlust
  • zur Optimierung der Analgesie zum Beispiel bei einer ossären Metastasierung (19).

Sowohl für die Strahlentherapie als auch für die chirurgischen Therapieoptionen sollte eine Einteilung der Patienten in prognostische Subgruppen erfolgen. Tabelle 2 zeigt prognostisch günstige Subgruppen für die chirurgische, potenziell lebensverlängernde Therapieoption bei CUP-Manifestationen. Neben der alleinigen Resektion sollte in diesen Fällen ferner eine multimodale Therapie gemäß der des vermuteten Primärtumors erwogen werden (18, 20).

Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben
Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben
Tabelle 2
Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben

Bei weit disseminiertem CUP wird eine Systemtherapie empfohlen, die sich nach dem Befund der umfassenden pathologischen Charakterisierung der Metastasen orientiert. Größere Serien zur systemischen Chemotherapie berichten beim disseminierten CUP-Syndrom ein medianes Überleben von 8–11 Monaten sowie ein 2-Jahres-Überleben von 20 % (21).

Bei Adenokarzinomen ohne Hinweis auf enterale Herkunft und bei undifferenzierten Karzinomen haben sich eine Kombinationschemotherapie bestehend aus einer Platinsubstanz (Cisplatin, Carboplatin) und einem Taxan, aber auch Kombinationen von Platinsubstanzen mit Gemcitabin oder Irinotecan sowie bei Kontraindikationen gegen Platin auch platinfreie Kombinations- oder Monotherapien zum international akzeptierten Standard entwickelt (21). Bei mit einem Darmtumor zu vereinbarender klinischer Präsentation eines Adenokarzinoms sollte eine Therapie analog der von metastasierten Kolonkarzinomen erfolgen. Beispielsweise liegt ein Empfehlungsgrad B für eine Fluorpyrimidin-basierte Kombinationstherapie (zum Beispiel im Rahmen des FOLFOX- oder FOLFIRI-Chemotherapieprotokolls) vor (2, 20, 22).

Weist die histopathologische Charakterisierung auf einen Keimzelltumor hin, ist eine daran orientierte Therapie mit Platin und Etoposid in kurativer Intention indiziert (23). Weiter lassen sich neuroendokrin (2–4 %) und plattenepithelial (5–8 %) differenzierte CUP-Syndrome als histologische Sonderkategorien abgrenzen (24, 25).

Neuroendokrine CUP-Syndrome werden entsprechend dem Differenzierungsgrad behandelt. Bei undifferenzierten neuroendokrinen CUP ist eine platinhaltige Chemotherapie sinnvoll. Differenzierte neuroendokrine Tumoren können Somatostatinrezeptoren exprimieren. Sehr selektive, für die Somatostatinrezeptoren spezifische PET-Tracer wie DOTATOC oder DOTATATE werden in Zentren bei der PET/CT zur Tumordetektion und beim Primärstaging eingesetzt. DOTATOC und DOTATATE können auch mit therapeutischen Radionukliden gekoppelt werden und stellen so als Peptidrezeptorradionuklidtherapie (PRRT) eine vielversprechende Behandlungsoption bei gut differenzierten neuroendokrinen CUP-Tumoren dar. Die PRRT wird aber nur empfohlen, wenn alle nachweisbaren Tumormanifestationen den Somatostatinrezeptor in ausreichendem Maß exprimieren (26).

Beim plattenepithelial differenzierten CUP-Syndrom stellt eine Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil und Cisplatin einen Standard dar, der bei regionaler Ausbreitung durch eine Strahlentherapie ergänzt werden kann (24, 25).

Moderne Therapiekonzepte und Ausblick

Zur Erhöhung der Nachweiswahrscheinlichkeit des Primarius wird aktuell an Möglichkeiten zur Optimierung der Diagnostik mittels DNA-Methylierungs-Profiling beziehungsweise molekularem Tumor-Profiling geforscht (27). Hierdurch kann im Anschluss durch eine tumorspezifische Therapie die Prognose von Patienten mit klinisch definiertem CUP verbessert werden (16, 27). Auch bietet der Nachweis von potenziell zielgerichtet behandelbaren, onkogenen Treibermutationen einen möglichen, primärtumorunabhängigen Behandlungsansatz (28, 29). Diese Strategien befinden sich jedoch noch im Stadium der wissenschaftlichen Erprobung und sind derzeit durch ein sehr heterogenes Ansprechen über verschiedene histomorphologisch definierte Entitäten charakterisiert. Eine deutsche Arbeitsgruppe prüft im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie, ob die Ergebnisse einer Standardtherapie mit Carboplatin/Paclitaxel durch die Ergänzung des anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab verbessert werden können (30). Die endgültigen Studienergebnisse stehen noch aus.

Die klinische Einführung monoklonaler Antikörper, die gegen immunregulatorische Rezeptoren oder Liganden wie PD-1, PD-L1 und CTLA-4 gerichtet sind, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, als breit wirksames, medikamentöses Therapieprinzip birgt auch Potenzial für verbesserte Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit CUP. In einigen histologisch definierten Entitäten kann der immunhistochemische Nachweis der Expression von PD-L1 auf Tumorzellen oder Stromazellen Patientengruppen mit höherer Ansprechwahrscheinlichkeit auf gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete, therapeutische Antikörper detektieren (31). Derzeit liegen noch keine systematischen Untersuchungen beim CUP-Syndrom zu dieser Hypothese vor. Es wurde jedoch bereits ein Einzelfall berichtet, bei dem ein therapierefraktäres, disseminiertes CUP-Syndrom mit hoher PD-L1-Expression effektiv mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor behandelt wurde (32).

In diesem Kontext ist auch die aktuell in den USA erteilte Zulassung des Antikörpers Pembrolizumab zur entitätenunabhängigen Therapie von Tumorerkankungen mit molekularpathologisch gesicherter Mikrosatelliteninstabilität (MSI) zu bewerten. In einer Multicenterstudie wurden 86 Patienten mit verschiedenen MSI-positiven Tumorerkrankungen, darunter auch CUP, mit dem anti-PD-1-Antikörper behandelt. Mit einem objektiven Tumoransprechen in 53 % der Fälle, darunter komplette Rückbildungen bei 21 % der Patienten, konnten vielversprechende, erste Ergebnisse berichtet werden (33). Vor einer breiten Anwendung dieses alleinig Biomarker-gestützten Therapieprinzips ist eine Bestätigung durch weitere Studien zu fordern.

Interessenkonflikt

Prof. Schuler wurde honoriert für Beratertätigkeit von den Firmen Bristol-Meyers Squibb, MSD, AstraZeneca und Roche. Er bekam Reisekosten- und Kongressgebührenerstattung von den Firmen Bristol-Meyers Squibb, MSD und AstraZenca. Für Vorträge wurde er honoriert von den Firmen Bristol-Meyers Squibb und MSD. Studienuntersützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von der Firma Bristol-Meyers Squibb.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 10. 8. 2017, revidierte Fassung angenommen: 27. 11. 2017

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Gregor Zaun
Universitätsklinikum Essen
Innere Klinik (Tumorforschung)
Hufelandstraße 55
45147 Essen
gregor.zaun@uk-essen.de

Zitierweise
Zaun G, Schuler M, Herrmann K, Tannapfel A: CUP syndrome—metastatic malignancy with unknown primary tumor. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 157–62. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0157

►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Hübner G, Link H, Kohne CH, et al.: Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer 2009; 100: 44–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) (eds.): CUP Syndrom – Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor. Leitlinie: Stand 2014. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/cup-syndrom-krebserkrankungen-mit-unbekanntem-primaertumor/@@view/html/index.html#ID0EVKAE (last accessed on 26 January 2018).
3.
Pavlidis N, Pentheroudakis G: Cancer of unknown primary site. Lancet 2012; 379: 1428–35 CrossRef
4.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Guidelines for occult primary. www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#occult (last accessed on 30 June 2017).
5.
European Society for Medical Oncology (ESMO): Cancers of unknown primary site: ESMO clinical practice guidelines. www.esmo.org/Guidelines/Cancers-of-Unknown-Primary-Site/Cancers-of-Unknown-Primary-Site (last accessed on 26 January 2018.
6.
Pentheroudakis G, Lazaridis G, Pavlidis N: Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAx): a systematic review of published evidence. Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 1–11. CrossRef MEDLINE
7.
Varadhachary GR, Raber MN: Cancer of unknown primary site. N Engl J Med 2014; 371: 757–65 CrossRef MEDLINE
8.
Kwee TC, Kwee RM: Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol 2009; 19: 731–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Burglin SA, Hess S, Høilund-Carlsen PF, Gerke O: 18F-FDG PET/CT for detection of the primary tumor in adults with extracervical metastases from cancer of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e6713 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Ruhlmann V, Ruhlmann M, Bellendorf A, et al.: Hybrid imaging for detection of carcinoma of unknown primary: a preliminary comparison trial of whole-body PET/MRI versus PET/CT. Eur J Radiol 2016; 85: 1941–7 CrossRef MEDLINE
11.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: PET/CT bei Kopf-Hals-Tumoren: Einsatz zur Vermeidung invasiver Eingriffe wird Kassenleistung. Pressemitteilung Berlin, 16. März 2017. www.g-ba.de/institution/presse/pressemitteilungen/672/ (last accessed on 26 January 2018).
12.
Vent J, Haidle B, Wedemeyer I, et al.: p16 expression in carcinoma of unknown primary: diagnostic indicator and prognostic marker. Head Neck 2013; 35: 1521–6 CrossRef MEDLINE
13.
Munding J, Tannapfel A: Pathologie des CUP-Syndroms. Onkologe 2013, 19: 15–21 CrossRef
14.
Greco FA: Molecular diagnosis of the tissue of origin in cancer of unknown primary site: useful in patient management. Curr Treat Options Oncol 2013; 14: 634–42 CrossRef MEDLINE
15.
Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD: Molecular profiling diagnosis in unknown primary cancer: accuracy and ability to complement standard pathology. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 782–90 CrossRef MEDLINE
16.
Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, et al.: Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95 CrossRef
17.
Moran S, Martinez-Cardús A, Boussios S, Esteller M: Precision medicine based on epigenomics: the paradigm of carcinoma of unknown primary. Nat Rev Clin Oncol 2017; 14: 682–94 CrossRef MEDLINE
18.
Schmidt T, Ulrich A: [Surgical options in cancer of unknown primary (CUP)]. Radiologe 2014; 54: 140–4 CrossRef MEDLINE
19.
Krug D, Debus J, Sterzing F: [Radiotherapeutic concepts in cancer of unknown primary site]. Radiologe 2014; 54: 145–51 CrossRef MEDLINE
20.
Krämer A, Löffler H: Cancer of unknown primary. Cham, Schweiz: Springer International Publishing 2016, 47–8 CrossRef
21.
Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et al.: Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J 2010; 16: 70–5 CrossRef MEDLINE
22.
Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Varadhachary GR, Hainsworth JD: Carcinoma of unknown primary site (CUP): outcomes in patients with a colorectal molecular profile treated with site-specific chemotherapy. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): Abstract 3563 CrossRef
23.
Richardson RL, Schoumacher RA, Fer MF, et al.: The unrecognized extragonadal germ cell cancer syndrome. Ann Intern Med 1981; 94: 181–6 CrossRef MEDLINE
24.
Löffler H, Puthenparambil J, Hielscher T, Neben K, Krämer A: Patients with cancer of unknown primary—a retrospective analysis of 223 patients with adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 481–7 VOLLTEXT
25.
Neben K, Hübner G, Folprecht G, Jäger D, Krämer A: Metastases in the absence of a primary tumor: advances in the diagnosis and treatment of CUP syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733–40 VOLLTEXT
26.
Poeppel TD, Boy C, Bockisch A, et al.: Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1). Nuklearmedizin 2015; 54: 1–11.
27.
Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, et al.: Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon Research Institute. J Clin Oncol 2013; 31: 217–23 CrossRef MEDLINE
28.
Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al.: Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726–36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.
Massard C, Michiels S, Ferté C: High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7: 586–95 CrossRef MEDLINE
30.
Krämer A, Hübner G, Schneeweiss A, Folprecht G, Neben K: Carcinoma of unknown primary—an orphan disease? Breast Care 2008; 3: 164–70 MEDLINE PubMed Central
31.
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.: Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018–28 CrossRef MEDLINE
32.
Gröschel S, Bommer M, Hutter B, et al.: Integration of genomics and histology revises diagnosis and enables effective therapy of refractory cancer of unknown primary with PDL1 amplification. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2016; 2: a001180 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Le DT, Durham JN, Smith KN, et al.: Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017; 357: 409–13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Universitätsklinikum Essen, Westdeutsches Tumorzentrum, Innere Klinik (Tumorforschung):
Dr. med. Gregor Zaun
Universitätsklinikum Essen, Westdeutsches Tumorzentrum, Innere Klinik (Tumorforschung), Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Partnerstandort Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Martin Schuler
Universitätsklinikum Essen, Westdeutsches Tumorzentrum, Klinik für Nuklearmedizin, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Partnerstandort Universitätsklinikum Essen Prof. Dr. med. Ken Herrmann
Ruhr-Universität Bochum, Institut für Pathologie: Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae
Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae
Abbildung
Nachweis von zervikalen Lymphknotenfiliae
Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz
Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz
Grafik
Wichtige diagnostische Antikörper und ihr algorithmischer Einsatz
Organbefall bei CUP in %
Organbefall bei CUP in %
Tabelle 1
Organbefall bei CUP in %
Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben
Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben
Tabelle 2
Prognostisch günstige Subgruppen für eine chirurgische Intervention und ihr Überleben
1. Hübner G, Link H, Kohne CH, et al.: Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer 2009; 100: 44–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) (eds.): CUP Syndrom – Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor. Leitlinie: Stand 2014. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/cup-syndrom-krebserkrankungen-mit-unbekanntem-primaertumor/@@view/html/index.html#ID0EVKAE (last accessed on 26 January 2018).
3.Pavlidis N, Pentheroudakis G: Cancer of unknown primary site. Lancet 2012; 379: 1428–35 CrossRef
4.National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Guidelines for occult primary. www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#occult (last accessed on 30 June 2017).
5.European Society for Medical Oncology (ESMO): Cancers of unknown primary site: ESMO clinical practice guidelines. www.esmo.org/Guidelines/Cancers-of-Unknown-Primary-Site/Cancers-of-Unknown-Primary-Site (last accessed on 26 January 2018.
6.Pentheroudakis G, Lazaridis G, Pavlidis N: Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAx): a systematic review of published evidence. Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 1–11. CrossRef MEDLINE
7.Varadhachary GR, Raber MN: Cancer of unknown primary site. N Engl J Med 2014; 371: 757–65 CrossRef MEDLINE
8.Kwee TC, Kwee RM: Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol 2009; 19: 731–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Burglin SA, Hess S, Høilund-Carlsen PF, Gerke O: 18F-FDG PET/CT for detection of the primary tumor in adults with extracervical metastases from cancer of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e6713 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.Ruhlmann V, Ruhlmann M, Bellendorf A, et al.: Hybrid imaging for detection of carcinoma of unknown primary: a preliminary comparison trial of whole-body PET/MRI versus PET/CT. Eur J Radiol 2016; 85: 1941–7 CrossRef MEDLINE
11.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: PET/CT bei Kopf-Hals-Tumoren: Einsatz zur Vermeidung invasiver Eingriffe wird Kassenleistung. Pressemitteilung Berlin, 16. März 2017. www.g-ba.de/institution/presse/pressemitteilungen/672/ (last accessed on 26 January 2018).
12.Vent J, Haidle B, Wedemeyer I, et al.: p16 expression in carcinoma of unknown primary: diagnostic indicator and prognostic marker. Head Neck 2013; 35: 1521–6 CrossRef MEDLINE
13.Munding J, Tannapfel A: Pathologie des CUP-Syndroms. Onkologe 2013, 19: 15–21 CrossRef
14.Greco FA: Molecular diagnosis of the tissue of origin in cancer of unknown primary site: useful in patient management. Curr Treat Options Oncol 2013; 14: 634–42 CrossRef MEDLINE
15.Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD: Molecular profiling diagnosis in unknown primary cancer: accuracy and ability to complement standard pathology. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 782–90 CrossRef MEDLINE
16.Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, et al.: Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol 2016; 17: 1386–95 CrossRef
17.Moran S, Martinez-Cardús A, Boussios S, Esteller M: Precision medicine based on epigenomics: the paradigm of carcinoma of unknown primary. Nat Rev Clin Oncol 2017; 14: 682–94 CrossRef MEDLINE
18.Schmidt T, Ulrich A: [Surgical options in cancer of unknown primary (CUP)]. Radiologe 2014; 54: 140–4 CrossRef MEDLINE
19.Krug D, Debus J, Sterzing F: [Radiotherapeutic concepts in cancer of unknown primary site]. Radiologe 2014; 54: 145–51 CrossRef MEDLINE
20.Krämer A, Löffler H: Cancer of unknown primary. Cham, Schweiz: Springer International Publishing 2016, 47–8 CrossRef
21.Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et al.: Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J 2010; 16: 70–5 CrossRef MEDLINE
22.Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Varadhachary GR, Hainsworth JD: Carcinoma of unknown primary site (CUP): outcomes in patients with a colorectal molecular profile treated with site-specific chemotherapy. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): Abstract 3563 CrossRef
23.Richardson RL, Schoumacher RA, Fer MF, et al.: The unrecognized extragonadal germ cell cancer syndrome. Ann Intern Med 1981; 94: 181–6 CrossRef MEDLINE
24.Löffler H, Puthenparambil J, Hielscher T, Neben K, Krämer A: Patients with cancer of unknown primary—a retrospective analysis of 223 patients with adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 481–7 VOLLTEXT
25.Neben K, Hübner G, Folprecht G, Jäger D, Krämer A: Metastases in the absence of a primary tumor: advances in the diagnosis and treatment of CUP syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733–40 VOLLTEXT
26.Poeppel TD, Boy C, Bockisch A, et al.: Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1). Nuklearmedizin 2015; 54: 1–11.
27.Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, et al.: Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon Research Institute. J Clin Oncol 2013; 31: 217–23 CrossRef MEDLINE
28.Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al.: Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726–36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.Massard C, Michiels S, Ferté C: High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7: 586–95 CrossRef MEDLINE
30.Krämer A, Hübner G, Schneeweiss A, Folprecht G, Neben K: Carcinoma of unknown primary—an orphan disease? Breast Care 2008; 3: 164–70 MEDLINE PubMed Central
31. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.: Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018–28 CrossRef MEDLINE
32.Gröschel S, Bommer M, Hutter B, et al.: Integration of genomics and histology revises diagnosis and enables effective therapy of refractory cancer of unknown primary with PDL1 amplification. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2016; 2: a001180 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.Le DT, Durham JN, Smith KN, et al.: Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017; 357: 409–13 CrossRef MEDLINE PubMed Central

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.