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MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Plattenepithel- und Basalzellkarzinome: Diuretikum steigert Hautkrebsrisiko dosisabhängig

Dtsch Arztebl 2018; 115(29-30): A-1389 / B-1170 / C-1162

Zylka-Menhorn, Vera

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Foto: Karramba Production / stock.adobe.com
Foto: Karramba Production / stock.adobe.com

Hydrochlorothiazid (HCT) zählt zu den am häufigsten verordneten blutdrucksenkenden und diuretischen Arzneimitteln. Dass der Wirkstoff die Fotosensibilisierung der Haut erhöhen kann, ist seit Langem bekannt. Dänische Forscher haben nun einen Zusammenhang zwischen der Langzeittherapie mit dem Diuretikum und der Entstehung von Plattenepithel-(SCC-) und Basalzell-(BCC-)Karzinomen hergestellt.

Die Wissenschaftler nutzen Daten aus 5 landesweiten Datenquellen. Aus dem dänischen Krebsregister wurden Patienten identifiziert, die in den Jahren 2004–2012 an nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC) erkrankten. Die Studienpopulation schloss etwa 71 500 Patienten mit BCC und mehr als 8 600 Patienten mit SCC ein. Außerdem wurden die Verordnungsmengen von HCT von 1995–2012 in Dänemark berücksichtigt.

Die Forscher konnten einen Zusammenhang zwischen dem Karzinomrisiko und der HCT-Dosis herstellen. Eine kumulative Dosis von mindestens 50 g HCT war mit 1,29-fach (BCC) beziehungsweise 3,98-fach erhöhten Risiken (cSCC) assoziiert. Bei mindestens 200 g HCT waren es sogar 1,54-fach (BCC) und 7,38-fach (cSCC) höhere Risiken. Bezogen auf ihre Kohorte hat Sidsel Arnspang Pedersen errechnet, dass 9,0 % aller cSCC und 0,6 % aller BCC auf die HCT-Exposition zurückzuführen sind, was für die klinische Relevanz spricht.

Die Malignome waren vor allem an sonnenexponierten Hautstellen, insbesondere der unteren Gliedmaßen, lokalisiert. Die Forscher konnten keinen Zusammenhang zwischen der Entstehung von weißem Hautkrebs und anderen Diuretika oder Blutdrucksenkern ermitteln. So gibt es kein erhöhtes Risiko unter Kalziumantagonisten, Furosemid, Indapamid, Nifedipin, Angitensin-II-Rezeptorantagonisten oder ACE-Hemmern.

Fazit: Wie bei jeder Kohortenstudie kann lediglich eine Assoziation, aber keine Kausalität bewiesen werden. Allerdings mit 71 533 BCC- und 8 629 cSCC-Fällen ist die Kohorte recht groß. Als Einschränkung erwähnt Erstautorin Sidsel Arnspang Pedersen fehlende Informationen zur Sonnenexposition. Daten aus der Pathologie zur Aggressivität der Neoplasien hatte sie ebenfalls nicht. Trotz aller offenen Fragen rät Pedersen, Patienten, die HCT einnehmen, regelmäßig auf Hautkrebs zu screenen. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Pedersen SA, et al.: Hydrochlorothiazide use and risk of Merkel cell carcinoma and malignant adnexal skin tumors: A nationwide case-control study. Journal of the American Academy of Dermatology 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.06.014.

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Avatar #754583
Freexoxo
am Montag, 29. Oktober 2018, 12:52

Dr. Marc Lang

Patientinnen und Patienten mit HCTZ-Dauer-Verschreibungen haben häufigere Arztbesuche und werden z. B. durch Hautkrebs-Screening häufiger als BCC oder SCC Betroffene detektiert: Im Gegensatz zur ohne HCTZ-Standardmedikation wesentlich seltener hohen Blutdruck aufweisenden und um den Faktor 20 vergrößerte Vergleichspopulation.

Es gab nämlich 20 mal mehr Kontrollen ohne die festgestellten Hautkrebs-Erkrankungen nach Alter und Geschlecht als registrierte Fälle ["Controls were matched 1:20 by age and sex."]. Aber waren die Kontrollpersonen auch bei krankheitsadäquaten regelmäßigen hypertensiologischen und/oder dermatologischen Kontrolluntersuchungen? Erhielten Sie keine oder ganz niedrige HCTZ-Dosierungen?

Stutzig machen mich die Ergebnisse ["Results - The study population comprised 71,533 case patients with BCC and 8629 case patients with SCC (Fig 1) who were matched with 1,430,883 and 172,462 population controls, respectively. Baseline characteristics were generally similar between case patients and controls, except that the BCC case patients were slightly better educated than the controls"]: 771.533 Fallpatienten mit BCC-Basalzellkarzinom (Basaliom) und 8.629 Fallpatienten mit SCC-Plattenepithelkarzinom standen 1.430.883 bzw. 172.462 "gematchten" Bevölkerungs-Kontrollen gegenüber.
Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 24. Oktober 2018, 16:06

Wissenschaftliche Irreführung - "scientific misconduct"?

Als Exempel hier dargestellt, führt die Studie "Hydrochlorothiazide [HCTZ] use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark" von Sidsel Arnspang Pedersen et al. m. E. in die Irre.

Denn es geht bei dieser retrospektiven Dänischen Untersuchung und HCTZ Tagesdosen von 12,5 mg um kumulative Hochrechnungen auf 50.000 mg HCTZ in etwa 11Jahren bis 200.000 mg HCTZ in etwa 44 Jahren unter der irrigen Vorstellung, dass die Wirksubstanz als HCTZ-Medikation biologisch nicht abgebaut und verstoffwechselt wird. Deshalb sind auch nur verhältnismäßig wenige Hypertonie-Patienten betroffen ["High use of hydrochlorothiazide (>/=50,000 mg) was associated with ORs of 1.29 (95% confidence interval [CI], 1.23-1.35) for BCC and 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) for SCC. We found clear dose-response relationships between hydrochlorothiazide use and both BCC and SCC; the highest cumulative dose category (>/=200,000 mg of HCTZ) had ORs of 1.54 (95% CI, 1.38-1.71) and 7.38 (95% CI, 6.32-8.60) for BCC and SCC, respectively."].

Bei Durchsicht meiner Patientenunterlagen werden in meiner hausärztlichen Praxis seit 1992 bis heute maximal 12,5 mg HCTZ niemals als Monotherapie, sondern immer als Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva bei Hypertonie und hypertensiver Herzkrankheit verschrieben. Lediglich Patientinnen und Patienten über 140 kg Körpergewicht erhielten u. U. 25 mg HCTZ tgl.

Eine kumulative 50.000-200.000 mg HCTZ-Mono- oder Co-Therapie über 11 bzw. 44 Jahre ohne biologische Abbau- und Verstoffwechselungsprozesse würde neben anderen Nebenwirkungen und Risiken konsekutiv zu schwer zu überwachenden Elektrolytstörungen führen. Und da setzt auch meine entscheidende Kritik an dieser rein retrospektiven, allgemein bevölkerungsepidemiologisch konzipierten Dänischen Registerstudie an, bei der nicht mal die für die genannten Hautkrebsfälle entscheidende Sonnenexposition erfasst wurde ["Limitations - No data on sun exposure were available."].

Patientinnen und Patienten mit HCTZ-Dauer-Verschreibungen haben häufigere Arztbesuche und werden z. B. durch Hautkrebs-Screening häufiger als BCC oder SCC Betroffene detektiert: Im Gegensatz zur ohne HCTZ-Standardmedikation wesentlich seltener hohen Blutdruck aufweisenden und um den Faktor 20 vergrößerte Vergleichspopulation.

Es gab nämlich 20 mal mehr Kontrollen ohne die festgestellten Hautkrebs-Erkrankungen nach Alter und Geschlecht als registrierte Fälle ["Controls were matched 1:20 by age and sex."]. Aber waren die Kontrollpersonen auch bei krankheitsadäquaten regelmäßigen hypertensiologischen und/oder dermatologischen Kontrolluntersuchungen? Erhielten Sie keine oder ganz niedrige HCTZ-Dosierungen?

Stutzig machen mich die Ergebnisse ["Results - The study population comprised 71,533 case patients with BCC and 8629 case patients with SCC (Fig 1) who were matched with 1,430,883 and 172,462 population controls, respectively. Baseline characteristics were generally similar between case patients and controls, except that the BCC case patients were slightly better educated than the controls"]: 771.533 Fallpatienten mit BCC-Basalzellkarzinom (Basaliom) und 8.629 Fallpatienten mit SCC-Plattenepithelkarzinom standen 1.430.883 bzw. 172.462 "gematchten" Bevölkerungs-Kontrollen gegenüber.
Dennoch nahmen 2,7% der BCC-Fälle und 2,1% der Kontrollgruppe bis 50.000 und mehr mg HCTZ. Beim SCC waren es 10,0% bzw. 2,8%. Noch deutlicher seien die Verhältnisse bei Einnahme von 200.000 mg und mehr gewesen... Der Anteil an Hautkrebsfällen, attribuiert mit HCTZ-Verschreibungen, läge bei 0,6% für BCC und 9,0% für SCC ["Overall, 2.7% of the BCC case patients and 2.1% of the controls were high users (>/=50,000 mg) of HCTZ, yielding an adjusted OR of 1.29 (95% CI, 1.23-1.35) for BCC. The corresponding OR for SCC was 3.98 (95% CI, 3.68-4.31) based on high use of HCTZ in 10.0% of case patients and 2.8% of controls. Clear dose-response relationships were observed with HCTZ use for both BCC and SCC, with the highest ORs observed in the upper exposure category (>/=200,000 mg) (BCC: OR, 1.54; 95% CI, 1.38-1.71, test for trend P < .001; SCC: OR, 7.38; 95% CI, 6.32-8.60, test for trend P < .001 [Table II and Fig 2]). The proportion of skin cancers attributable to HCTZ use (ie, attributable proportion, see Methods) was 0.6% for BCC and 9.0% for SCC."].

Damit bleiben unter der Voraussetzung tatsächlicher kumulativer Effekte beim Basalzellkarzinom in 99,4% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig bzw. beim Plattenepithelkarzinom in 91% andere Ursachen als die HCTZ-Medikation übrig. Wo liegen da bloß der Erkenntnis-Fortschritt bzw. die Begründung für massenweise "Rote-Hand-Briefe" bei der HCTZ-Standardmedikation von 12,5 mg Hydrochlorothiazid täglich als add-on Therapie in der Hypertensiologie?

Es fehlen prospektive randomisierte Doppelblindstudien zur Abklärung der Kausalitäten des Einflusses von HCTZ-Medikationen auf die Entwicklung von Basalzellkarzinomen BCC und Plattenepithelkarzinomen SCC.
Allgemeine retrospektive, bevölkerungsepidemiologische Studien reichen dafür nicht aus.

Quelle:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S019096221732741X
Abkürzungen:
"Abbreviations used - BCC basal cell carcinoma - CI confidence interval - HCTZ hydrochlorothiazide - NMSC nonmelanoma skin cancer - OR odds ratio - SCC squamous cell carcinoma - UV ultraviolet"

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund, (z.Zt. Bergen aan Zee/NL )
Avatar #105595
havaube
am Mittwoch, 25. Juli 2018, 16:55

Zahlen um Faktor 1.000 zu niedrig zitiert

Die kumulativen Dosen von HCT wurden mit dem Faktor 1.000 zu niedrig angegeben. Im Original heißt es: "The adjusted ORs for MCC and MAST associated with high use (&#8805;50,000 mg) of hydrochlorothiazide was 2.3 (95% CI, 1.1-4.8) and 3.6 (95% CI, 1.9-7.0), respectively, increasing to 3.3 (95% CI 1.3-8.3) and 5.6 (95% CI 2.4-13.3) with highest use (&#8805;100,000mg). We found no increase in risk of the tumors in analyses of drugs with similar indications as hydrochlorothiazide, except a tendency toward an increased risk of MCC associated with use of furosemide (OR 1.9, 95% CI 0.9-4.0)."
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