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MEDIZINREPORT

HPV-bedingte Karzinome und Genitalwarzen: Wege einer effektiven Prävention

Dtsch Arztebl 2018; 115(43): A-1948 / B-1627 / C-1612

Schenk, Maren

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Die Behandlung von HPV-bedingten Condylomata acuminata ist eine Herausforderung, da eine spezifische antivirale Therapie fehlt. Schutz vor Genitalwarzen und HPV-bedingten Karzinomen bietet die Impfung, die in Deutschland jedoch nicht genügend Verbreitung findet.

Histopathologie perianaler Genitalwarzen (Condylomata acuminata) eines Patienten. Foto: Wikimedia Commons/KGH/CC BY-SA 3
Histopathologie perianaler Genitalwarzen (Condylomata acuminata) eines Patienten. Foto: Wikimedia Commons/KGH/CC BY-SA 3

Humane Papillomviren (HPV) können Karzinome der Zervix, im Genitalbereich und Rachenraum verursachen. Außerdem sind sie für einen Großteil der Genitalwarzen (Condylomata acuminata) verantwortlich. Welche Probleme mit HPV und anderen sexuell übertragbaren Infektionen (STI) verbunden sind, diskutierten Experten auf einer Fortbildungsveranstaltung der preventa-Stiftung am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

Anogenitale Warzen gehören zu den häufigsten sexuell übertragbaren Krankheiten. Europaweit werden jährlich bei schätzungsweise 560 000–800 000 Menschen Genitalwarzen diagnostiziert (1), berichtete Prof. Dr. med. Gerd Gross, Leiter des HPV Management Forums der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Zu mehr als 90 % werden diese infektiösen gutartigen Neoplasien von Niedrigrisiko-Typen von HPV verursacht (überwiegend HPV 6 und 11). Gross betonte, dass HP-Viren nur in Epithelien gefunden werden, eine Virämie werde nicht beobachtet.

Die HPV-Infektion verläuft hauptsächlich über Haut- oder Schleimhautkontakte, vor allem bei ungeschütztem Sexualverkehr. „Eine Virusübertragung ist aber auch durch Rasur möglich“, berichtete der Dermatologe von Erfahrungen mit seinen Patienten: „Durch Rasieren der Schamhaare können HPV auch über Mikroverletzungen der Haut in den Genitalbereich übertragen werden.“ Die Behandlung von Condylomata acuminata sei eine Herausforderung. Denn eine spezifische antivirale Therapie gegen HPV existiere nicht.

Zur Anwendung kommen Lo-kaltherapien, die von den Patienten selbst appliziert werden können. Die Behandlung durch den Arzt sei indiziert bei schweren, rezidivierenden und atyptischen Krankheitsbildern. „Das Ziel der Behandlung ist die rasche Entfernung der Warzen ohne Rezidive“, betonte Gross. Die aktuelle S2k-Leitlinie zu „HPV-assoziierten Läsionen der äußeren Genitoanalregion“ von 2017 (2) empfiehlt zur Selbstbehandlung folgende Verfahren:

  • Podophyllotoxin (0,5 % Lösung oder 0,15 % Creme),
  • Imiquimod (5 % Creme) und
  • Extrakte aus grünem Tee (Sinecatechine als 10 % Salbe).

Arztapplizierte chirurgische oder ablative Verfahren sind laut Leitlinie:

  • die Kryotherapie,
  • Trichloressigsäure 80–90 % (m/V) Lösung,
  • die Exzision (Scherenschlag, Kürettage, konventionelle Skalpellchirurgie),
  • Laserverfahren und
  • die Elektrokoagulation einschließlich modifizierter koagulierender Verfahren.

Je nach Therapie werden Abheilungsraten von 23–95 % erreicht, die Rezidivraten liegen bei 6–75 %, erklärte Gross: „Bei gehäuften Rezidiven ist die kombinierte sequenzielle Therapie eine Option, die schon seit Langem von Ärzten angewendet wird.“ Hierbei handelt es sich um chirurgisch-ablative Maßnahmen, der sich eine topische Nachbehandlung mit Imiquimod (5 % Creme) oder Sinecatechin (10 % Salbe) über maximal 16 Wochen anschließt.

Bei unklaren Fällen sollte eine Biopsie erfolgen

Genitalwarzen können auch schon bei Kindern auftreten. Nur wenige Fälle seien tatsächlich Ausdruck eines sexuellen Missbrauchs. Gross berichtete vom Fall eines 3-jährigen Mädchens, das sich vermutlich durch das regelmäßige Baden mit seiner Oma, die Genitalwarzen hatte, angesteckt hatte. Die Therapie bei Kleinkindern sei einfacher und erfolgreicher als bei Jugendlichen und Erwachsenen. Oft reiche es, die Warzen in Allgemeinanästhesie mit dem Laser abzutragen, Rezidive seien selten.

„Doch keine Therapie ohne Diagnostik“, betonte Gross. Als Differenzialdiagnosen der Genitalwarzen kommen gut- oder bösartige Hauttumoren, entzündliche Dermatosen oder aber andere STI infrage – wie Condylomata lata bei Syphilis Stadium II, Herpes genitalis oder Mollusca contagiosa. „Eine Diagnose sollte bei allen unklaren Fällen durch Biopsie erfolgen.“ Und ebenso wichtig: Auch die Diagnostik beim Sexualpartner gehöre dazu.

Die Nachsorge nach der Behandlung von anogenitalen Warzen sei nach der Leitlinie über mindestens 6 Monate dringend erforderlich. Eine lebenslange Nachsorge sollte bei Immunsupprimierten und HIV-positiven Patienten durchgeführt werden, da hier ein Risiko für Rezidive und Karzinome besteht. „Da die Therapie von Genitalwarzen aufwendig und langwierig ist, ist die Vorsorge umso wichtiger“, betonte Gross: „Die primäre Prävention von anogenitalen Warzen, Präkanzerosen und Karzinomen ist die HPV-Impfung ab dem 9. Lebensjahr für Mädchen und Jungen.“

Dass Genitalwarzen nicht immer harmlose Warzen sind, verdeutlichte auch Prof. Dr. Norbert Brockmeyer, Leiter des Zentrums für Sexuelle Gesundheit und Medizin „WIR – Walk In Ruhr“ in Bochum. Nach eigenen Studien hatten 20,4 % (174) von 714 untersuchten Personen auch extragenitale Warzen (Verrucae vulgares an Händen, Füßen oder sonstigen Lokalisationen). Insgesamt wurden 31 HPV-Typen diagnostiziert. 58,3 % der HPV-Typen von Virusakanthomen im Gesicht und im Analbereich stimmten überein. „Extragenitale Warzen weisen auf eine mögliche anogenitale HPV-Infektion hin“, erklärte Brockmeyer. „Ursache könnten Schmierinfektionen sein, wie sie auch bei Chlamydien-Infektion vorkommen können.“

STI sind weit verbreitet, das Wissen darüber aber gering

„Ein Problem in Deutschland bei sexuell übertragbaren Infektionen ist, dass wir die Menschen nicht ausreichend erreichen. Dies zeigt sich in der Rate der Spätdiagnosen und der Impfungen – nicht nur gegen HPV, sondern auch gegen Hepatitis B“, so der Präsident der Deutschen STI-Gesellschaft und Dermatologe am Katholischen Klinikum Bochum.

STI sind zwar weit verbreitet, aber das Wissen darüber nur gering, wie die PreYoungGo-Studie des Bochumer WIR-Zentrums zeigt (noch nicht publiziert). „Bis jetzt haben wir 274 asymptomatische Probanden aufgenommen (16–27 Jahre).“ Insgesamt seien bei 12,9 % der Teilnehmer STI festgestellt worden. Mehr als die Hälfte der Teilnehmer ist männlich (53 %, davon 52,5 % MSM). „Ein Großteil der Probanden kommt übrigens aus der Mittel- und Oberschicht“, betonte Brockmeyer. „Und 40 % hatten mit mehr als 10 Partnern im Leben Sex; 42 % der Frauen hatten schon einmal Analverkehr“, zählte der Dermatologe auf und sagte: „Damit ist die Prävalenz der STI ähnlich wie in den 1970er-Jahren.“

Bei der U10/J1 aktiv auf die Jugendlichen zugehen

Betrachtet man nur die Studienteilnehmer bis zu einem Alter von 20 Jahren (n = 61), haben 27,9 % gelegentlich ungeschützten Sex. „Eine große Hürde ist die geringe Nutzung von Kondomen beim ersten Sexualkontakt“, berichtete Brockmeyer. Die Probanden wurden auch gefragt, welche STI respektibe Erreger sie kennen – mit folgendem Ergebnis:

  • 96,7 % HIV,
  • 30 % HPV als Verursacher von Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs,
  • 57,4 % Hepatitis B,
  • 9,9 % Candida,
  • 8,2 % Mycoplasmen,
  • 8 % Trichomonaden.

Geimpft waren nur 30 % der Studienteilnehmer gegen HPV, weniger als 80 % gegen HBV. Brockmeyer folgerte daraus: „Wir haben ein Problem, Menschen die Bedeutung, Schutzwirkung und Vorteile von Impfungen zu erklären – dies belegen auch die neu aufgetretenen Masernerkrankungen.“ STIs seien immer noch mit einem Stigma behaftet. Dies sei auch ein Grund für die (auch beim selben Partner erworbene) Reinfektionsrate. Zudem seien die Präventionsangebote teilweise nicht bedarfsgerecht und stark fragmentiert. In der Regel sei aufgrund von Vergütungshindernissen nur symptomorientiertes, nicht jedoch das bei 80 % symptomlosen Infektionen entscheidende risikoorientierte oder anlassbezogene ärztliche Vorgehen möglich.

Auch in Richtung Prävention von HPV-Infektionen arbeite das WIR, berichtete Brockmeyer und machte verschiedene Vorschläge, wie man die Impfraten erhöhen könnte. So sollten nicht nur Eltern und Lehrer informiert werden, sondern auch Ärzte: Diese sollten beispielsweise bei der U10/J1 aktiv auf die Jugendlichen zugehen und die HPV-Impfung nicht nur als „Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs“ bezeichnen – damit könnten die wenigsten Jugendlichen etwas anfangen – sondern auch als „Impfung gegen Warzen“.

Auch sollte Aufklärung breiter angelegt werden und mit dem Thema sexuelle Gesundheit verbunden werden (zum Beispiel auch Infos über Herpes simplex oder Chlamydien – Gefahr in späteren Jahren von Schwangerschaftskomplikationen). Wichtig sei: Gut informierte Jugendliche werden nicht sexualisiert, sondern sind umsichtiger und wachsamer bei ersten Sexualkontakten. In diesem Alter könne generell über die Wichtigkeit von Impfungen (Auffrischimpfungen, zum Beispiel Polio, Tetanus, aber auch HBV) aufgeklärt werden, um so den Zugang für Impfungen zu erleichtern.

„Deutschland ist kein Land der Impfverweigerer“, sagte Dr. Klaus Kraywinkel vom Robert Koch-Institut (RKI) in Berlin. Er verdeutlichte dies anhand der aktuellen Ergebnisse der Schuleingangsuntersuchungen (3). So wurden in allen Bundesländern Impfquoten von mindestens 95 % für die erste Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln erreicht.

Unterschiedliche Impfquoten in den Bundesländern

Anders sieht es dagegen bei der Impfung gegen HPV aus, die seit 2007 von der STIKO empfohlen wird: 2015 waren 44,6 % der 17-Jährigen vollständig gegen HPV geimpft (4). „Zwar steigen die Zahlen (2013: 41,1 %, 2014: 42,2 %), sie liegen aber immer noch deutlich unter den Quoten für andere erstattungsfähige Impfungen bei Kindern“, so Kraywinkel.

Die Impfquoten unterscheiden sich stark in den einzelnen Bundesländern: Am wenigsten sind 15-Jährige in Bayern geimpft (21 %), die meisten in Sachsen-Anhalt (54 %). „Nicht geimpft scheinen vor allem Mädchen aus den alten Bundesländern, aus Familien mit hohem sozialen Status und ohne Kontakt zu gynäkologischen oder pädiatrischen Praxen zu sein“, berichtete Kraywinkel nach Ergebnissen der KiGGS-Untersuchung (5).

Im internationalen Vergleich sind die Impfraten hierzulande niedrig, vor allem im Vergleich zu Ländern mit Schulimpfung, wie zum Beispiel Großbritannien und Australien (circa 80 %) oder Österreich (60 %). Aufgrund der langen Entwicklungszeit bis zu einem Zervixkarzinom kann noch nicht sicher gesagt werden, ob die HPV-Impfung die Häufigkeit dieses Karzinoms senken kann, allerdings zeigte ein aktueller Cochrane-Review, dass die Impfung vor Krebsvorstufen schützt (6).

Außerdem beobachte man eine starke Abnahme der Häufigkeit von Genitalwarzen (kurze Entwicklungszeit von wenigen Monaten) in Ländern mit hohen Impfraten wie Australien, sagte Prof. Dr. Gerd Gross, Leiter des HPV Management Forums der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. In Australien können sich seit 2007 Mädchen gegen HPV impfen lassen. Ein erheblicher Rückgang an Genitalwarzen-Neuerkrankungen um 90 % und mehr wurde dokumentiert, so Gross.

Obwohl ausschließlich Mädchen im Rahmen des Schulimpfungsprogramms geimpft wurden, wurde bei Jungen ebenfalls ein Rückgang der Diagnose Genitalwarzen-Neuerkrankung um bis zu 87 % beobachtet (7). Diese Herdenimmunität tritt allerdings nur bei einer Impfrate von weit mehr als 50 % auf (8). Seit 2015 können sich in Australien auch Jungen im Rahmen von Schulimpfungsprogrammen impfen lassen.

HPV-Impfstoff der 3. Generation in Entwicklung

Wissenschaftler am DKFZ entwickeln einen neuartigen HPV-Impfstoff, der im Gegensatz zu den bisherigen hitzestabil ist. „Unser Ziel ist es, weltweit die Impfraten gegen HPV zu steigern, auch in Ländern, die nur über geringe Ressourcen verfügen“, sagte Prof. Dr. Martin Müller, Leiter der „Arbeitsgruppe Tumorvirus-spezifische Vakzinierungsstrategien“ am DKFZ. Denn die Impfabdeckung sei in Entwicklungsländern unbefriedigend. Der neue thermostabile Impfstoff, der günstig produziert werden kann und vor allen krebserregenden HPV-Typen schützen soll, sei ein erster Schritt in diese Richtung.

Drei kommerzielle Impfstoffe sind seit 2006, 2007 und 2015 verfügbar. „Diese Impfstoffe schützen effizient gegen die enthaltenen HPV-Typen und sind sicher“, so Müller.

  • Der 2-fach-Impfstoff enthält Virusproteine von den HPV-Typen 16 und 18, die hauptverantwortlich für Zervixkarzinome sind.
  • Der 4-fach-Impfstoff enthält zusätzlich Virusproteine von 2 weiteren HPV-Typen 6 und 11, die Genitalwarzen verursachen.
  • Der 9-fach-Impfstoff enthält zusätzlich Virusproteine von weiteren krebserregenden HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, die für circa 20 % der Zervixkarzinome verantwortlich sind.

Der von am DKFZ entwickelte Impfstoff TpanHPVvac unterscheidet sich von allen bisherigen Impfstoffen: Als Ausgangsmolekül verwendete man das sehr konservierte Nebenkapsidprotein L2, bei den anderen Impfstoffen wird L1 verwendet. Das HPV-Kapsid ist Grundlage für die Impfstoffe und besteht aus den beiden Strukturproteinen L1 und L2.

Die bisherigen Impfstoffe enthalten gereinigte, rekombinant hergestellte L1-Proteine aus dem Kapsid der jeweiligen HPV-Typen, die sich spontan zu virusähnlichen Partikeln („virus-like particles“, VLP) zusammenlagern. Diese können an Körperzellen binden und die Bildung von virusneutralisierenden Antikörpern induzieren.

Fusion mit bakteriellem Trägermolekül steigert Immunogenität

Wichtige Bereiche des L2-Proteins sind bei allen onkogenen HPV-Typen sehr ähnlich; sie lösen allerdings keine starke Immunantwort aus. Zur Steigerung der Immunogenität fusionierten die DKFZ-Wissenschaftler es mit einem bakteriellen Trägermolekül (Thioredoxin), das von einem hitzestabilen Archaebacterium stammt. Das Fusionsprodukt wird dann in E. coli oder Hefen produziert, was die Herstellung erleichtert. „Ein weiterer Vorteil des Impfstoffs ist seine extreme Thermostabilität: über 100 °Celsius für Stunden, 50 °Celsius für Tage“, so Müller. Das habe Vorteile für Produktion und Logistik, gerade auch in wärmeren Ländern.

„Die präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Impfstoff eine schützende Immunantwort gegen alle onkogenen HPV-Typen, Genitalwarzen-HPV und kutane HPV induziert“, sagte der Virologe. Nach den bisherigen Tests biete der Impfstoff einen theoretischen Schutz von > 98 % der HPV-Typen und > 84 % der Genitalwarzen. „Eine klinische Phase-I-Studie mit dem neuen Impfstoff ist für Anfang 2020 geplant“, berichtete Müller.

Humane Papillomviren (HPV): eine große Familie

  • Humane Papillomviren (HPV) gehören zu einer großen Virusfamilie (Papillomaviridae).
  • Beim Menschen kommen mehr als 100 HPV-Typen vor, die mit verschiedenen Tumoren und Warzen assoziiert sind.
  • 30–40 HPV-Typen findet man in der Anogenitalregion.
  • Circa 15 HPV-Typen sind mit Zervixkarzinomen assoziiert (Hochrisikotypen).
  • Weltweit sind für 70 % der Zervixkarzinome die HPV-Typen 16 (55 %), 18 (16 %), 31 und 33 verantwortlich.
  • 60–80 % der Frauen werden im Lauf ihres Lebens mit onkogenen HPV infiziert, das Krebsrisiko liegt wegen Vorsorgeuntersuchungen hierzulande bei 0,5–6 % .
  • HPV-Infektionen sind kausal an Karzinomen von Mund-Rachen, Vulva, Penis und Anus beteiligt.
  • Kutane HPV verursachen bei 70–90 % der
    Organtransplantierten zum Teil schwerwiegende Hautläsionen und sind dort möglicherweise mit Hautkrebs (Basalzellkarzinom) assoziiert.
  • Genitalwarzen werden zu 90 % von den HPV-Typen 6 und 11 verursacht.

Die Behandlung von HPV-bedingten Condylomata acuminata ist eine Herausforderung, da eine spezifische antivirale Therapie fehlt. Schutz vor Genitalwarzen und HPV-bedingten Karzinomen bietet die Impfung, die in Deutschland jedoch nicht genügend Verbreitung findet.

1.
Robert Koch-Institut: Impfquoten bei der Schuleingangsuntersuchung in Deutschland 2016. Epidem Bull 2018; 16. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/
2018/Ausgaben/16_18.pdf?__blob=publicationFile
(last accessed on 25 September 2018).
2.
Robert Koch-Institut: Aktuelles aus der KV-Impfsurveillance – Impfquoten ausgewählter Schutzimpfungen in Deutschland. Epidem Bull 2018; 1. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2018/Ausgaben/01_18.pdf;jsessionid=646AB6764265621C7FB8011184E68723.1_cid390?__blob=publicationFile (last accessed on 25 September 2018).
3.
Poethko-Müller C, Buttmann-Schweiger N: Impfstatus und Determinanten der Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) bei Mädchen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57: 869–77 CrossRef MEDLINE
4.
Arbyn M, et al.: Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5: CD009069 CrossRef
5.
Tabrizi SN, et al.: Fall in human papillomavirus prevalence following a national vaccination program. J Infect Dis 2012; 1645–51 CrossRef MEDLINE
6.
Drolet M, et al.: Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015; 15: 565–80 CrossRef
7.
Hartwig S, et al.: Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer 2017; 11: 12–9 CrossRef
8.
AWMF: HPV-assoziierte Läsionen der äußeren Genitoanalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut. S2k-Leitlinie. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/082-008.html (last accessed on 25 September 2018).
1.Robert Koch-Institut: Impfquoten bei der Schuleingangsuntersuchung in Deutschland 2016. Epidem Bull 2018; 16. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/
2018/Ausgaben/16_18.pdf?__blob=publicationFile
(last accessed on 25 September 2018).
2.Robert Koch-Institut: Aktuelles aus der KV-Impfsurveillance – Impfquoten ausgewählter Schutzimpfungen in Deutschland. Epidem Bull 2018; 1. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2018/Ausgaben/01_18.pdf;jsessionid=646AB6764265621C7FB8011184E68723.1_cid390?__blob=publicationFile (last accessed on 25 September 2018).
3. Poethko-Müller C, Buttmann-Schweiger N: Impfstatus und Determinanten der Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) bei Mädchen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57: 869–77 CrossRef MEDLINE
4. Arbyn M, et al.: Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5: CD009069 CrossRef
5.Tabrizi SN, et al.: Fall in human papillomavirus prevalence following a national vaccination program. J Infect Dis 2012; 1645–51 CrossRef MEDLINE
6. Drolet M, et al.: Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015; 15: 565–80 CrossRef
7. Hartwig S, et al.: Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer 2017; 11: 12–9 CrossRef
8.AWMF: HPV-assoziierte Läsionen der äußeren Genitoanalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut. S2k-Leitlinie. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/082-008.html (last accessed on 25 September 2018).

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