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MEDIZINREPORT

Unbekannter Primärtumor: Metastasen aus dem Nirgendwo

Dtsch Arztebl 2019; 116(17): A-842 / B-694 / C-682

Schenk, Maren

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Zahlreiche Ausläufer oder Filipodien sind oft der erste Schritt der Metastasierung von Tumorzellen. Sie machen die bösartige Zelle beweglich und erlauben ihr, in andere Organe vorzudringen und sich dort festzusetzen. Foto: Gschmeissner, Steve/Science Photo Library
Zahlreiche Ausläufer oder Filipodien sind oft der erste Schritt der Metastasierung von Tumorzellen. Sie machen die bösartige Zelle beweglich und erlauben ihr, in andere Organe vorzudringen und sich dort festzusetzen. Foto: Gschmeissner, Steve/Science Photo Library

Wenn trotz sorgfältiger Suche kein Primärtumor entdeckt werden kann, stehen derzeit oft nur relativ unspezifische Therapien zur Verfügung. In aktuellen Studien werden daher eine Reihe zielgerichteter Therapieoptionen geprüft, die sich nach den Eigenschaften der Metastasen richten.

Metastasen, aber kein Primärtumor – die Diagnose CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary) stellt Ärzte im Zeitalter der zielgerichteten Therapien vor große Herausforderungen. Denn wo es keine Ursprungskrebszellen gibt, gibt es auch keine Zielzelle für eine zielgerichtete Therapie. Daher wollen neue Ansätze das Mutationsspektrum der Metastasen zugrunde legen. „Möglicherweise ist dann die Kenntnis des Primärtumors nicht mehr wichtig“, sagte unlängst Prof. Dr. med. Alwin Krämer, Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/Onkologie von Medizinischer Klinik V, Nationalem Zentrum für Tumorerkrankungen und Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ), unlängst auf einem Workshop des DKFZ in Heidelberg.

Rund 3 bis 5 % aller Malignom-Erkrankungen bezeichnet man als CUP-Syndrom. In Deutschland erkranken jährlich schätzungsweise 11 000 Personen neu an einem CUP, etwa gleich viele Männer wie Frauen (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 76 Jahren bei den Frauen und bei 73 Jahren bei den Männern.

„Typischerweise findet man zu Lebzeiten des Patienten den Primärtumor nicht“, erklärte der Internist und Onkologe. Fündig werden Ärzte allenfalls bei 10 bis 20 % der Patienten. Sobald die Standardtests sorgfältig abgeschlossen sind, sollte man die Suche einstellen, da sie erstens den Patienten belaste, zweitens Geld und Zeit koste und drittens die Behandlung verzögere. Selbst in Autopsien findet sich der Primärtumor in 25 bis 50 % nicht.

Sind die Metastasen beim CUP überhaupt welche?

Warum das so ist, darüber wird noch spekuliert. Vielleicht wird der Primärtumor immunologisch erkannt und bekämpft – die Metastasen aber haben sich verändert und entziehen sich der Abwehr, so Krämer. Oder sie haben nach genetischen Veränderungen einen Wachstumsvorteil und proliferieren ungleich schneller als der Primärtumor. Eine weitere Hypothese: Es gab nie einen Primärtumor, die „Metastasen“ sind keine, sondern versprengtes Epithel, die Transformation fand lokal statt.

Nach einer Übersichtsarbeit aus 12 Obduktionsstudien (1944 bis 2000) waren die häufigsten Primärtumoren – wenn denn welche gefunden wurden – zu 27 % Bronchial- und zu 24 % Pankreaskarzinome (2). Andere Organe wie Nieren, Leber und Magen waren vergleichsweise selten der Ausgangspunkt (siehe Grafik). Der Review erfasste 884 Patienten mit CUP, bei 644 wurde der Primärtumor bei der Obduktion gefunden. Krämer hält die Daten für zu dürftig, um nun alle CUP-Syndrome wie ein Lungen- oder Pankreaskarzinom zu behandeln.

Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)
Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)
Grafik
Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)

Histologische Untersuchungen bei CUP-Patienten zeigten bei rund der Hälfte gut oder mäßig differenzierte Adenokarzinome und bei 30 % differenzierte Karzinome (3). Deutlich seltener waren Plattenepithelkarzinome (15 %), neuroendokrine Karzinome (2 %) oder undifferenzierte Neoplasien (3 %).

Die Mehrzahl der Patienten mit CUP-Syndrom hat laut Krämer „eine ausgesprochen schlechte Prognose“: Das mittlere Gesamtüberleben beträgt rund 9 Monate in klinischen Studien, außerhalb davon nur rund 3 bis 5 Monate. Gemäß ESMO-Klassifizierung haben 15 bis 20 % der CUP-Patienten eine etwas bessere Prognose, 80 bis 85 % dagegen eine eher schlechte. Weder Klinik noch Pathologie sind in dieser Gruppe für den Primärtumor pathognomonisch.

Als Beispiel für eine günstigere Prognose gelten Frauen mit isolierten axillären Lymphknoten-Metastasen eines Adenokarzinoms – weil dies auf ein Mammakarzinom schließen lässt. „Wenn es Hinweise auf einen bestimmten Primärtumor gibt, dann sollten Patienten auch dementsprechend therapiert werden, obwohl er nicht nachweisbar ist. Damit ist die Prognose wohl eher etwas besser“, erklärte Krämer.

Da bei CUP-Syndromen naturgemäß keine organspezifische Chemotherapie erfolgt, kommen meist breit wirksame, unspezifische Chemotherapeutika zum Einsatz. Diese Schemata enthalten meist zwei Präparate, davon ein Platin-Derivat.

„Jedoch gibt es keine randomisierten Studien, die den Wert einer Chemotherapie beweisen“, betonte Krämer. „Es gibt auch keine Studie, die geprüft hätte, ob eine Chemotherapie einer Nichtbehandlung bzw. ‚best supportive care‘ überlegen ist.“ 2 von 5 Studien, die platinhaltige mit anderen Chemotherapien verglichen, zeigten eine Überlegenheit platinhaltiger Schemata. Das ist die einzige Basis für die Verwendung platinbasierter Therapien als Standard.

Seit einigen Jahren verwendet man die Genexpressionsanalyse mit mRNA eines CUP-Tumors, vergleicht die mit Genexpressionsprofilen von bekannten Tumoren und kann so den Primärtumor „entdecken“. Dies macht eine Primärtumor-spezifische Therapie möglich, allerdings übernehmen die Krankenkassen die Kosten nicht.

Genexpressionsanalyse soll den Weg weisen

In einer Studie mit 250 CUP-Pateinten erhielten 194 eine Primärtumor-spezifische Therapie gemäß Expressionsprofil. Das mediane Überleben betrug 12,5 Monate, mehr als 3 Monate länger im Vergleich zu historischen Kontrollen mit empirischer Therapie (4). Aus diesen Daten ließe sich jedoch noch nicht definitiv ein Vorteil einer spezifischen Therapie ableiten, warnt Krämer. Insbesondere habe unlängst eine kleine randomisierte Studie aus Japan keinen Vorteil für eine Primärtumor-spezifische Chemotherapie zeigen können (5).

Aktuell läuft ein Vergleich, der „hoffentlich zusätzliches Licht ins Dunkel bringen wird“, sagte der Experte. Zwei Gruppen von CUP-Patienten erhalten randomisiert primärtumor-spezifische Chemotherapie entsprechend einer Genexpressionsanalyse oder eine unspezifische Chemotherapie, Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, erste Resultate werden noch im Laufe des Jahres 2019 erwartet (6).

Mittlerweile markiert das genomische Profiling einen neuen Meilenstein der molekularen Onkologie. Hierbei will man mithilfe der Mutationsprofile von Tumoren herausfinden, ob sie Mutationen aufweisen, für die es spezifische, zielgerichtete Behandlung gibt. „Beim CUP-Syndrom ist dieser Gedanke einer mutationsspezifischen Behandlung besonders attraktiv – der Primärtumor interessiert dann nicht mehr“, erklärt Krämer.

In einer retrospektiven Untersuchung wurden Proben von 150 CUP-Patienten sequenziert. Bei 30 % fanden sich Mutationen, für die zielgerichtete Substanzen zur Verfügung stehen (7). 14 % der CUP-Proben wiesen darüber hinaus eine hohe Tumormutationslast auf. Die Tumormutationslast scheint ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Immuntherapeutika wie Checkpoint-Inhibitoren zu sein (s. Kasten). „Also wäre knapp die Hälfte der Patienten geeignet für eine mutationsspezifische zielgerichtete Behandlung“, schlussfolgert Krämer. Allerdings sei dies spekulativ, da die Therapien bisher nur bei bekannten Primärtumoren, nicht jedoch bei CUP-Patienten in klinischen Studien untersucht worden seien.

Identifikation seltener Tumore als Begleiteffekt

Zwei Kasuistiken lassen darauf schließen, dass es auch bei CUP-Syndromen funktionieren könnte. Eine 50-jährige Patientin mit Hirnmetastasen und MET-Amplifikation, die Crizotinib erhalten hat, ist seit mehr als 15 Monaten in Remission. Eine 44-jährige Patientin mit CUP-Syndrom und PD-L1-Amplifikation ist nach Pembrolizumab-Gabe seit mehr als 14 Monaten in Remission. Allerdings ersetzten Kasuistiken keine kontrollierten klinischen Studien, betonte Krämer.

In Heidelberg erhalten seit März 2016 alle Patienten mit CUP-Syndrom ein Profiling, bisher liegen Tumorproben von rund 250 Patienten vor. So lassen sich in manchen Fällen Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapie finden. Selten entdecken die Forscher auch Genveränderungen, die direkt auf eine Tumorentität hinweisen, typischerweise sind das extrem seltene Tumoren: So weist beispielsweise die Genfusion BRD4-NUTM1 auf das NUT-Mittellinien-Karzinom hin, das in Deutschland nur circa einmal pro Jahr diagnostiziert wird. Es handelt sich um eine äußerst aggressive Tumorform im Rachen-Kehlkopf-Bereich aus Epithelgewebe.

„Weiterhin haben wir festgestellt, dass circa 25 % der untersuchten Patienten vor ihrem CUP-Syndrom bereits eine Tumorerkrankung hatten“, sagte Krämer. Die Metastasten wiesen zwar eine andere Histologie auf, aber bei einigen waren es dennoch späte Rückfälle des ursprünglichen Tumors. Bei anderen Patienten wurden Keimbahnmutationen in BRCA 1 oder 2 gefunden, die zu mehreren Tumorerkrankungen prädisponieren, darunter Brustkrebs und CUP-Syndrom.

Allerdings wird all das bisher nicht routinemäßig von der Krankenkasse bezahlt. „Wenn wir einen Hinweis finden, wie man behandeln kann, dann stellen wir einen Antrag auf Kostenübernahme“, erläutert Krämer. In rund der Hälfte der Fälle würden die Kassen bezahlen. Künftig wollen die Wissenschaftler Patienten im Rahmen von 2 Studien diagnostizieren und behandeln: CUPISCO und CheCUP.

CUPISCO ist eine internationale, randomisierte Phase-II-Studie in 25 Ländern, in die 790 Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom aufgenommen werden (8). Ziel der Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von molekular zielgerichteten Therapien versus platinbasierter Standard-Chemotherapie (9).

Alle Teilnehmer erhalten zunächst 3 Zyklen Standard-Chemotherapie. Die Patienten, bei denen der Tumor durch diese Behandlung zurückgeht oder die Erkrankung zumindest stabil bleibt, werden zufallsbasiert auf 2 Gruppen verteilt. Ein Viertel erhält weitere 3 Zyklen Chemotherapie. Bei den anderen kommen nach CUP-Tumor-Genomsequenzierung zielgerichtete Therapien zum Einsatz.

Großtestung von Immun- therapien gegen CUP

Dazu zählen der der ALK-Inhibitor Alectinib, der EGFR-Inhibitor Erlotinib, der BRAF-Inhibitor Vemurafenib, der Hedgehog-Inhibitor Vismodegib, der AKT-Inhibitor Ipatasertib, der MEK-Inhibitor Cobimetinib, der PARP-Inhibitor Olaparib, monoklonale Antikörper wie Bevacizumab und Pertuzumab und der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab. CheCUP ist eine einarmige Phase-II-Studie, die an 6 deutschen Zentren im 2. Quartal 2019 startet. Bei 194 Patienten mit Platin-refraktärem CUP-Syndrom wird evaluiert, ob die Kombination der beiden Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab bei diesen Patienten wirksam und sicher ist. Außerdem wird in dieser Studie die Tumormutationslast als potenzieller prädiktiver Parameter für das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht (siehe Kasten). Maren Schenk

Prognosefaktor Tumormutationslast

Ob sich die Tumormutationslast (TML) als Stratifikationsparameter für Immuntherapien bei CUP eignet, wird derzeit in mehreren Studien untersucht. Hintergrund ist, dass die TML von Tumor zu Tumor unterschiedlich ist. Unter der TML versteht man die Anzahl an Mutationen, die in einem Tumorgewebe auftritt.

Eine hohe TML haben zum Beispiel das maligne Melanom, das Bronchialkarzinom und der Blasenkrebs. Hierbei handelt es sich um Tumore, die auf Karzinogene zurückgehen: Das ist UV-Licht beim Melanom und die im Tabak enthaltenen Karzinogene, die zum Lungen- und Blasenkrebs führen. Sie sind der Grund für die vielen Mutationen. Infolgedessen sind diese Tumoren zum einen sehr aggressiv. Zum anderen präsentieren die Tumorzellen mutationsbedingt mehr Fremdproteine auf ihrer Oberfläche und machen sich so mit höherer Wahrscheinlichkeit angreifbar. Denn sie werden vom Immunsystem eher als fremd erkannt, wenn man es mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wieder aktiviert.

Tumoren mit hoher TML sprechen daher erfahrungsgemäß gut auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren an. Dies zeigt auch eine aktuelle Publikation (10). Mehr als 7 000 Patienten mit metastasierten Tumoren wurden entweder mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (1 662) oder anderen Therapien (5 371) behandelt. Die Resultate lassen erkennen, dass eine hohe TML mit einem verbesserten Überleben bei Patienten assoziiert ist, die Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatten – unabhängig von der Tumor-entität.

1.
Kraywinkel K, Zeissig SR: Epidemiologie des CUP-Syndroms in Deutschland. Onkologe 2017; 23: 966–973 CrossRef
2.
Pentheroudakis G, Golfonipoulos V, Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007; 43 (14): 2026–36 CrossRef MEDLINE
3.
Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al.: Cancers of unknown primary sites: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v133–8 CrossRef
4.
Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, et al.: Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research institute. J Clin Oncol 2013; 31 (2): 217–23 CrossRef MEDLINE
5.
Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, et al.: Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol 2019; JCO1800771 CrossRef
6.
Gross-Goupil M, Massard C, Lesimple T, et al.: Identifying the Primary Site Using Gene Expression Profiling in Patients with Car-
cinoma of an Unknown Primary (CUP):
A Feasibility Study from the GEFCAPI.
Onkologie 2012; 35: 54–55 CrossRef MEDLINE
7.
Varghese AM, Arora A, Capanu M, et al.: Clinical and molecular characterization of patients with cancer of unknown primary in the modern era. Ann Oncol 2017; 28 (12): 3015–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Krämer A, Losa F, Gay LM, et al.: Comprehensive profiling and molecularly guided therapy (MGT) for carcinomas of unknown primary (CUP): CUPISCO: A phase II, randomised, multicentre study comparing targeted therapy or immunotherapy with standard platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 2018; 29 (suppl 8): mdy279.432 CrossRef
10.
Samstein RM, Lee CH, Shoustari AN, et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51 (2): 202–206 CrossRef MEDLINE
Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)
Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)
Grafik
Selbst in Obduktionsstudien konnte einer Übersichtsarbeit zufolge die Herkunft der Primärtumoren nicht vollständig geklärt werden. Quelle: Literatur (2)
1.Kraywinkel K, Zeissig SR: Epidemiologie des CUP-Syndroms in Deutschland. Onkologe 2017; 23: 966–973 CrossRef
2. Pentheroudakis G, Golfonipoulos V, Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007; 43 (14): 2026–36 CrossRef MEDLINE
3.Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al.: Cancers of unknown primary sites: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v133–8 CrossRef
4. Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, et al.: Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research institute. J Clin Oncol 2013; 31 (2): 217–23 CrossRef MEDLINE
5. Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, et al.: Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol 2019; JCO1800771 CrossRef
6.Gross-Goupil M, Massard C, Lesimple T, et al.: Identifying the Primary Site Using Gene Expression Profiling in Patients with Car-
cinoma of an Unknown Primary (CUP):
A Feasibility Study from the GEFCAPI.
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7.Varghese AM, Arora A, Capanu M, et al.: Clinical and molecular characterization of patients with cancer of unknown primary in the modern era. Ann Oncol 2017; 28 (12): 3015–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521
9.Krämer A, Losa F, Gay LM, et al.: Comprehensive profiling and molecularly guided therapy (MGT) for carcinomas of unknown primary (CUP): CUPISCO: A phase II, randomised, multicentre study comparing targeted therapy or immunotherapy with standard platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 2018; 29 (suppl 8): mdy279.432 CrossRef
10.Samstein RM, Lee CH, Shoustari AN, et al.: Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51 (2): 202–206 CrossRef MEDLINE

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