Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit 

-Mutation ist die alleinige Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor häufig zwar initial wirksam, im Verlauf kommt es jedoch regelhaft zur Progression. Eine Erstlinien-Kombinationstherapie aus einem bispezifischen Antikörper und einem Tyrosinkinase-Inhibitor konnte bei diesen Patient:innen nicht nur das progressionsfreie [§], sondern auch das Gesamtüberleben [°] im Vergleich zu Osimertinib signifikant verbessern [3, 4].

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR -Mutation ist die alleinige Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor häufig zwar initial wirksam, im Verlauf kommt es jedoch regelhaft zur Progression. Eine Erstlinien-Kombinationstherapie aus einem bispezifischen Antikörper und einem Tyrosinkinase-Inhibitor konnte bei diesen Patient:innen nicht nur das progressionsfreie [§], sondern auch das Gesamtüberleben [°] im Vergleich zu Osimertinib signifikant verbessern [3, 4]. Die Kombination aus RYBREVANT® (Amivantamab) und LAZCLUZE® (Lazertinib) ist seit Anfang 2025 zugelassen zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit common EGFR -Mutation – entweder eine Exon-19-Deletion (del19) oder eine L858R-Substitution [1, 2]. Die Zulassung erfolgte auf Grundlage der Phase-III-Studie MARIPOSA mit insgesamt 1.074 therapienaiven Patient:innen [3]. Alle Teilnehmenden wiesen einen guten Allgemeinzustand auf und hatten eine nachgewiesene common EGFR -Mutation. Die Randomisierung (je n=429) erfolgte im Verhältnis 1:1 auf die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib oder eine Monotherapie mit dem Therapiestandard Osimertinib [3]. Amivantamab wurde intravenös verabreicht, initial wöchentlich (über 4 Wochen), ab Woche 5 alle zwei Wochen. Die Dosis war gewichtsadaptiert, mit 1.050 mg bei einem Ausgangsgewicht unter 80 kg und 1.400 mg bei einem Gewicht von mindestens 80 kg. Lazertinib wurde oral in einer Dosis von 240 mg täglich gegeben, Osimertinib in einer Dosis von 80 mg täglich [3]. Signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben [°] Im September 2025 wurden im „New England Journal of Medicine“ finale Daten zum Gesamtüberleben (OS) veröffentlicht. Sie zeigten einen deutlichen Vorteil zugunsten der Kombinationstherapie aus Amivantamab und Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib. Nach einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten war das Sterberisiko im Kombinationsarm im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie signifikant um 25 % reduziert (medianes OS: nicht erreicht [95%-KI 42,9–nicht erreicht] vs. 36,7 Monate [95%-KI 33,4–41,0]; HR 0,75 [95%-KI 0,61–0,92]; p=0,005) [4]. Das mediane OS für die Kombinationstherapie wurde noch nicht erreicht, es wird ein medianes OS von mehr als 4 Jahren projiziert [4, °]. Die Subgruppenanalysen [+] deuteten insgesamt ebenfalls auf einen Überlebensvorteil in den vordefinierten Subgruppen hin [4]. Geringeres Risiko für Krankheitsprogression oder Tod Primärer Endpunkt der MARIPOSA-Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) [3]. Auch hier hatte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber Osimertinib gezeigt. Das mediane PFS war unter Amivantamab und Lazertinib um 7,1 Monate verlängert, das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 30 % reduziert (median 23,7 vs. 16,6 Monate; HR 0,70 [95%-KI 0,58–0,85]; p &lt; 0,001; medianes Follow-up 22,0 Monate) [3]. Auch das PFS2, definiert als die Zeit bis zum Progress oder Tod ab Randomisierung bis nach Beginn der ersten Folgetherapie, war unter der Kombinationstherapie im Median um mehr als 10 Monate verlängert (median 42,9 Monate [95%-KI 37,6–nicht erreicht] vs. 32,8 Monate [29,7–37,0]; nicht signifikant; medianes Follow-up 37,8 Monate) [4]. Nach Absetzen der Kombinationstherapie aufgrund eines Progresses erhielten 74 % der Patient:innen eine Folgetherapie (vs. 76 % unter Osimertinib) [4]. Nebenwirkungen häufig, aber überwiegend beherrschbar

fortgeschrittenes nsclc kombination für die erstlinie verbesserte überleben janssen-cilag gmbh yang jc et al n engl j med 2025 39317 1681-93 supplementary appendix cho bc et al n engl j med 2024 39116 1486-98 injektionslösung aktuelle fachinformation rybrevant konzentrat zur herstellung einer infusionslösung aktuelle fachinformation rybrevant quellen cp-576903 + os-subgruppenanalyse war nicht teil der hypothesentestung und sollte nicht genutzt werden um definitive therapieeffekte abzuleiten4 gruppe auf 489 monate projiziert 367 monate in der osimertinibgruppe geteilt durch eine hazard ratio von 075 was rechnerisch einen überlebensvorteil von 122 monaten gegenüber osimertinib ergibt4 + lazcluze nicht erreicht ne 429ne osimertinib 367 monate 334410 hr 075 95 ki 061092 p0005 sek endpunkt je n429 basierend auf einer annahme einer exponentialverteilung wurde das mediane gesamtüberleben in der rybrevant + lazcluze finale analyse mit medianem follow-up von 378 monaten medianes os 95ki rybrevant 237 monate 191277 osimertinib 166 monate 148185 hr 070 95 ki 058085 p0001 medianes follow-up 220 monate je n4293 + lazcluze medianes pfs bicr 95ki rybrevant venöse thromboembolische ereignisse traten bei 40 der patientinnen im kombinationsarm und bei 11 im osimertinib-arm auf4 die meisten unerwünschten ereignisse waren von grad1 oder 2 nebenwirkungen von grad 3 oder höher wurden bei 80 der patientinnen und patienten im kombinationsarm beobachtet verglichen mit 52 unter osimertinib34 dosisanpassungen waren teil des therapiemanagements bei 59 der teilnehmenden wurden dosisreduktionen vorgenommen bei 83 kam es zu einer vorübergehenden unterbrechung der behandlung mit mindestens einer der beiden substanzen insgesamt setzten 35 der patientinnen und patienten eines der studienmedikamente ab4 met-assoziierte nebenwirkungen wurden häufig beobachtet tab14 unerwünschte ereignisse die zu einem vollständigen behandlungsabbruch führten traten bei 10 der patientinnen und patienten unter amivantamab und lazertinib und bei 3 unter osimertinib auf4 egfr- und therapiebedingte abbrüche vergleichsweise selten waren unter der kombination aus amivantamab und lazertinib zeigte sich ein insgesamt handhabbares sicherheitsprofil wobei nebenwirkungen häufig aber überwiegend beherrschbar median 429monate 95-ki 376nicht erreicht vs 328monate 297370 nicht signifikant medianes follow-up 378monate4 nach absetzen der kombinationstherapie aufgrund eines progresses erhielten 74 der patientinnen eine folgetherapie vs 76 unter osimertinib4 um mehr als 10monate verlängert auch das pfs2 definiert als die zeit bis zum progress oder tod ab randomisierung bis nach beginn der ersten folgetherapie war unter der kombinationstherapie im median das risiko für krankheitsprogression oder tod um 30 reduziert median 237 vs 166 monate hr 070 95-ki 058085 p0001 medianes follow-up 220 monate3 um 71monate verlängert primärer endpunkt der mariposa-studie war das progressionsfreie überlebenpfs3 auch hier hatte sich ein signifikanter vorteil der kombinationstherapie gegenüber osimertinib gezeigt das mediane pfs war unter amivantamab und lazertinib geringeres risiko für krankheitsprogression oder tod 4 die subgruppenanalysen + deuteten insgesamt ebenfalls auf einen überlebensvorteil in den vordefinierten subgruppen hin 4 es wird ein medianes os von mehr als 4jahren projiziert im september 2025 wurden im new england journal of medicine finale daten zum gesamtüberleben os veröffentlicht sie zeigten einen deutlichen vorteil zugunsten der kombinationstherapie aus amivantamab und lazertinib im vergleich zu osimertinib nach einem medianen follow-up von 378 monaten war das sterberisiko im kombinationsarm im vergleich zur osimertinib-monotherapie signifikant um 25 reduziert medianes os nicht erreicht 95-ki 429nicht erreicht vs 367 monate 95-ki 334410 hr 075 95-ki 061092 p00054 das mediane os für die kombinationstherapie wurde noch nicht erreicht signifikanter vorteil beim gesamtüberleben amivantamab wurde intravenös verabreicht initial wöchentlich über 4wochen ab woche5 alle zwei wochen die dosis war gewichtsadaptiert mit 1050mg bei einem ausgangsgewicht unter 80kg und 1400mg bei einem gewicht von mindestens 80kg lazertinib wurde oral in einer dosis von 240mg täglich gegeben osimertinib in einer dosis von 80mg täglich3 -mutation die randomisierung je n429 erfolgte im verhältnis 11 auf die kombination aus amivantamab und lazertinib oder eine monotherapie mit dem therapiestandard osimertinib3 egfr alle teilnehmenden wiesen einen guten allgemeinzustand auf und hatten eine nachgewiesene common -mutation entweder eine exon-19-deletion del19 oder eine l858r-substitution12 die zulassung erfolgte auf grundlage der phase-iii-studie mariposa mit insgesamt 1074 therapienaiven patientinnen3 egfr lazertinib ist seit anfang 2025 zugelassen zur erstlinienbehandlung von erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem lungenkarzinom nsclc mit common amivantamab und lazcluze die kombination aus rybrevant -mutation ist die alleinige therapie mit einem tyrosinkinase-inhibitor häufig zwar initial wirksam im verlauf kommt es jedoch regelhaft zur progression eine erstlinien-kombinationstherapie aus einem bispezifischen antikörper und einem tyrosinkinase-inhibitor konnte bei diesen patientinnen nicht nur das progressionsfreie sondern auch das gesamtüberleben im vergleich zu osimertinib signifikant verbessern34 egfr beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen lungenkarzinom nsclc mit

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Lungenkrebs

Fortgeschrittenes NSCLC: Kombination für die Erstlinie verbesserte Überleben

Beim fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit common EGFR -Mutationen kann eine Kombination aus bispezifischem EGFR/MET -Antikörper und EGFR -Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) das Überleben gegenüber einer alleinigen TKI-Therapie verlängern. Für die erfolgreiche klinische Umsetzung der Behandlung wird ein vorbeugendes Nebenwirkungsmanagement empfohlen. Hierfür liegen prospektiv erhobene Daten und evidenzbasierte Handlungsempfehlungen vor. Das kürzlich zugelassene 4-wöchentliche subkutane Dosierungsschema vereinfacht die Anwendung. Die Kombination aus dem bispezifischen EGFR/MET -Antikörper RYBREVANT® (Amivantamab) und dem Tyrosinkinase-Inhibitor LAZCLUZE® (Lazertinib) bietet seit Anfang 2025 eine doppelt zielgerichtete, chemotherapiefreie Erstlinienoption für Patient:innen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und common EGFR -Mutationen [1]. In der MARIPOSA-Studie zeigte die Kombination gegenüber der Monotherapie mit dem TKI Osimertinib einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben [2]. Das mediane OS für die Kombinationstherapie wurde noch nicht erreicht, es wird ein medianes OS von mehr als 4 Jahren projiziert [2, +]. Das Nebenwirkungsprofil der doppelten Blockade ist gut charakterisiert und umfasst insbesondere dermatologische Reaktionen. Daneben können infusions-/injektionsassoziierte Reaktionen (IRR) sowie venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse auftreten. Prophylaktische Begleittherapie nach dem 3-2-1-Prinzip Eine von Beginn an durchgeführte prophylaktische Begleittherapie kann dazu beitragen, relevante Nebenwirkungen zu reduzieren und die Fortführung der Therapie zu unterstützen. Im Praxisalltag folgt das prophylaktische Therapiemanagement dem 3-2-1-Prinzip: Haut- und Nagelreaktionen Das dermatologische Management umfasst – angelehnt an die COCOON-Studie – orales Doxycyclin oder Minocyclin, eine topische Clindamycin-Lotion auf der Kopfhaut, Chlorhexidin für die Nägel sowie eine konsequente Feuchtigkeitspflege für Körper und Gesicht [1, 5, 6]. Infusionsassoziierte Reaktionen Vor der Erstinfusion von Amivantamab soll zusätzlich zur Standard-Prämedikation Dexamethason verabreicht werden [1, 7]. Venöse thromboembolische Ereignisse Zur Vermeidung von VTE-Ereignissen soll bei Patientinnen und Patienten unter Amivantamab in Kombination mit Lazertinib zu Therapiebeginn eine prophylaktische Antikoagulation erfolgen [1, 5, 8]. Die konsequente Anwendung dieses evidenzbasierten Prophylaxekonzepts kann die Häufigkeit klinisch relevanter Nebenwirkungen unter Amivantamab plus Lazertinib nahezu halbieren [1, 5-8]. Studien bestätigen Wirksamkeit der vorbeugenden Maßnahmen So lag etwa die Inzidenz dermatologischer Nebenwirkungen Grad ≥ 2 bei Patientinnen und Patienten, die Amivantamab und Lazertinib erhielten, nach 12 Wochen unter dem COCOON-Hautregime bei 42 % gegenüber 75 % unter dermatologischer Standardbehandlung nach Ermessen des Prüfarztes (OR 0,24 [95%-KI 0,13-0,45]; p &lt; 0,0001) [6]. Die Inzidenz infusionsassoziierter Reaktionen betrug unter Dexamethason-Prophylaxe 22,5 % gegenüber 67,4 % unter Standard-IRR-Management – basierend auf Daten der SKIPPirr-Studie (Amivantamab i.v. + Lazertinib; n = 40) im Vergleich zu historischen Daten der CHRYSALIS-Studie (Monotherapie mit Amivantamab i.v.; n = 380) [7].

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Erfolgreicher Therapiestart mit einer EGFR/MET-gerichteten Kombination möglich

Mit einer Erstlinientherapie aus bispezifischem EGFR/MET-Antikörper und EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor wurde in der MARIPOSA-Studie ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben im Vergleich zu Osimertinib beim common EGFR-mutierten fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom gezeigt. Erste Erfahrungen aus der Praxis deuten darauf hin, dass sich dieser Benefit bei engmaschiger Begleitung und proaktivem Therapiemanagement auch im Versorgungsalltag erzielen lassen kann. Ob sich die in Studien beobachteten Effekte einer Therapie unter Alltagsbedingungen bestätigen, kann wesentlich von der praktischen Durchführbarkeit und dem Nebenwirkungsmanagement abhängen. Ein Beispiel aus der klinischen Praxis schildert der Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie Dr. Manfred Welslau aus Aschaffenburg [1]. Er setzt die Kombination aus RYBREVANT® (Amivantamab) und LAZCLUZE® (Lazertinib) derzeit als Erstlinientherapie bei einer fitten 86-jährigen Patientin mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Exon-19-Deletion ein. Gesamtüberlebensdaten gaben den Ausschlag Die Behandlungsentscheidung basierte vor allem auf den positiven Gesamtüberlebensdaten der MARIPOSA-Studie. Nach 3 Jahren lebten noch 60 % der Patienten unter Amivantamab plus Lazertinib gegenüber 51 % unter Osimertinib. In der finalen Analyse von MARIPOSA war das mediane Gesamtüberleben im Amivantamab-Lazertinib-Arm noch nicht erreicht, es wird ein medianes OS von mehr als 4 Jahren projiziert [3, +]. Den beobachteten Vorteil gegenüber einer alleinigen EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie führt Welslau auf die doppelte Blockade des EGFR-Signalwegs zurück. In der MARIPOSA-Studie hatte sich aber auch gezeigt, dass unter der Kombination dermatologische Toxizitäten wie Ausschlag und Paronychie auftreten können. Unerwünschte Hautreaktionen gelten als klassentypisch für EGFR-gerichtete Therapien und können die Therapietreue maßgeblich beeinflussen. Aufklärung und Prophylaxe sind entscheidend Um Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche zu vermeiden, sind eine sorgfältige Aufklärung und Prophylaxe-Maßnahmen entscheidend. „Patienten müssen bewusst in diese Therapie gehen. Die Entscheidung sollte im Rahmen eines Shared-Decision-Making getroffen werden“, betont Welslau. Zur Prophylaxe von Haut- und Nagelreaktionen setzte das Behandlungsteam bei der 86-jährigen Patientin frühzeitig rückfettende Cremes sowie orales Minocyclin ein. Diese Maßnahmen orientierten sich an den Daten der COCOON-Studie und den entsprechenden Empfehlungen in der Fachinformation [4, 5]. Unerwünschte Hautreaktionen ließen sich managen

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Erstlinienkombination beim EGFR-mutierten NSCLC: So gelingt die Umsetzung im Praxisalltag

Beim fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist der gegen EGFR und MET gerichtete bispezifische Antikörper in mehreren Indikationen zugelassen und verfügbar. Während die intravenöse Anwendung bislang in sämtlichen Einsatzbereichen möglich war, war die subkutane Darreichungsform auf ausgewählte Indikationen beschränkt. Mit einer aktuellen Zulassungserweiterung steht die Therapie nun auch subkutan in allen zugelassenen Indikationen zur Verfügung. Der bispezifische Antikörper Amivantamab (Rybrevant®) steht ab sofort in allen zugelassenen Indikationen der Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) auch als subkutane Darreichungsform zur Verfügung. Damit entspricht der Indikationsumfang der Injektionslösung für die subkutane Applikation nun dem der intravenösen Infusionslösung [1]. Amivantamab ist ein gegen EGFR und MET gerichteter bispezifischer Antikörper zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit bestimmten aktivierenden EGFR-Mutationen. Der Wirkstoff wird in unterschiedlichen Therapielinien eingesetzt – sowohl in Kombinationstherapien als auch als Monotherapie. In diesen Indikationen ist die Anwendung möglich Die subkutane Darreichungsform von Amivantamab ist nun indiziert in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen, in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Behandlung Erwachsener mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors, in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR sowie als Monotherapie zur Behandlung Erwachsener mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie. Mehr Applikationsmethoden zur Auswahl Bislang war die subkutane Applikation auf ausgewählte Indikationen beschränkt – in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung beim fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen und als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie. Mit der Angleichung des Indikationstextes kann Amivantamab nun unabhängig vom Therapiesetting wahlweise intravenös oder subkutan angewendet werden. Vierwöchentliche subkutane Gabe bei Kombination mit Lazertinib möglich

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Bispezifischer EGFR/MET-Antikörper nun in allen zugelassenen Indikationen auch subkutan verfügbar

In der Erstlinie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit common EGFR -Mutation kamen bislang u.a. intrazellulär wirkende EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) zum Einsatz. Welche neuen Entwicklungen gibt es in Bezug auf die Hemmung des EGFR? Seit Januar 2025 ist die doppelt zielgerichtete Kombinationstherapie aus RYBREVANT® (Amivantamab) und LAZCLUZE® (Lazertinib) für die Erstlinien(1L)-Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit common EGFR -Mutationen (c EGFR m; Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen im Gen für den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) zugelassen [*, 1, 2]. Diese Kombination ermöglicht im Vergleich zum bisherigen Standard of Care, der Osimertinib-Monotherapie, ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) [#, 3, 4]. Das mediane OS für RYBREVANT® + LAZCLUZE® wurde noch nicht erreicht, es wird ein medianes OS von mehr als 4 Jahren projiziert [3, °]. Der bispezifische Antikörper RYBREVANT® bindet extrazellulär an EGFR und MET [5]. Er vermittelt das Absterben der Tumorzellen durch Blockade der Ligandenbindung an die beiden Rezeptoren, Verstärkung des Abbaus von EGFR und MET im Lysosom und Rekrutierung sowie Aktivierung von Immunzellen, bspw. Makrophagen und natürliche Killerzellen [5]. Der Drittgenerations-EGFR-TKI LAZCLUZE® greift den EGFR zielgerichtet im Zellinneren an. Dieser doppelt zielgerichtete Wirkmechanismus wird als Grund für die in der Zulassungsstudie MARIPOSA beobachtete überlegene Wirksamkeit angenommen [4]. So könnte beispielsweise die immunzellgerichtete Aktivität von RYBREVANT® zum langanhaltenden OS beigetragen haben. Doppelt zielgerichtet: Wie wirken RYBREVANT® + LAZCLUZE®? Bekannte On-Target-Resistenzmechanismen deutlich reduziert [§, 6] Laut einer präspezifizierten explorativen Analyse der MARIPOSA-Studie können mit RYBREVANT® + LAZCLUZE® bekannte On-Target-Resistenzmechanismen in Schach gehalten werden [§, 6]. In der Zulassungsstudie MARIPOSA waren On-Target-Resistenzen zu Therapieende deutlich reduziert: So zeigten sich im Vergleich zu Osimertinib fast 4x weniger MET -Amplifikationen und 5x weniger sekundäre EGFR -Mutationen wie die C797S-Mutation [§, 6]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass RYBREVANT® + LAZCLUZE® die zugrundeliegende Biologie der EGFR-mutierten Erkrankung verändern und somit zum in der MARIPOSA-Studie beobachteten langanhaltenden OS [°] beitragen könnten [6]. Fußnoten [*] RYBREVANT® als subkutane und als intravenöse Darreichungsform ist u.a. indiziert in Kombination mit LAZCLUZE® zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen [1, 2]. [#] Signifikant längeres OS vs. Osimertinib. Medianes OS (95% KI): RYBREVANT® + LAZCLUZE® NE (42,9–NE); Osimertinib 36,7 Monate (33,4–41,0); HR 0,75 [95% KI 0,61–0,92]; p = 0,005; sek. Endpunkt. Finale Analyse mit medianem Follow-up von 37,8 Monaten [3]. Signifikant längeres PFS vs. Osimertinib. Medianes PFS (BICR, 95% KI): RYBREVANT® + LAZCLUZE® 23,7 Monate (19,1–27,7); Osimertinib 16,6 Monate (14,8–18,5); HR 0,70 [95% KI 0,58–0,85]; p &lt; 0,001. Medianes Follow-up: 22,0 Monate; je n = 429 [4].

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Tumor intra- und extrazellulär angreifen

Welche Perspektiven gibt es in der Erstlinie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit common EGFR -Mutationen? Im therapienaiven Setting bestand weiterhin ein Bedarf an Behandlungsoptionen, die weitere Perspektiven eröffnen können. Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit common EGFR -Mutationen (c EGFR m; Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen im Gen für den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) bestand trotz der bereits erzielten Fortschritte weiterhin ein Bedarf für innovative zielgerichtete Therapien, die neue Perspektiven in der Behandlung eröffnen können. So lag die 5-Jahres-Gesamtüberlebens(OS)-Rate in einer Real-World-Studie bei Patient:innen, die in der Erstlinie (1L) EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) erhielten, beispielsweise bei nur 19 % [3]. Zudem gab es einen Bedarf an Therapien, welche unter EGFR-TKIs übliche erworbene Resistenzen von vornherein adressieren können [4]. Die doppelt zielgerichtete Kombination aus Amivantamab (RYBREVANT®) – dem ersten EGFR-MET-bispezifischen Antikörper beim NSCLC [*] – und Lazertinib (LAZCLUZE®) – einem EGFR-TKI der dritten Generation – kann nun dazu beitragen, diese therapeutischen Lücken zu schließen. Langanhaltendes Gesamtüberleben [°] In der finalen OS-Analyse nach 37,8 Monaten medianem Follow-up war das mediane OS unter RYBREVANT® + LAZCLUZE® noch immer nicht erreicht; es wird ein medianes OS von mehr als 4 Jahren projiziert [1, °]. Die Kombinationstherapie erzielte eine signifikante Reduktion des Risikos zu versterben um 25 % gegenüber dem bisherigen Therapiestandard Osimertinib. Zudem waren mehr als 50 % der Patient:innen nach knapp 3 Jahren weiterhin am Leben [1, °]. Die signifikanten OS-Daten wurden kürzlich von der European Society For Medical Oncology zum Anlass genommen, RYBREVANT® + LAZCLUZE® für die 1L-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit c EGFR m einen Magnitude-of-Clinical-Benefit-Scale (MCBS)-Score von 4 zu vergeben [7, 8]. Bekannte On-Target-Resistenzmechanismen deutlich reduziert [§, 2] Laut einer präspezifizierten explorativen Analyse der MARIPOSA-Studie können mit RYBREVANT® + LAZCLUZE® bekannte On-Target-Resistenzmechanismen in Schach gehalten werden [§, 2]. In der Zulassungsstudie MARIPOSA waren On-Target-Resistenzen zu Therapieende deutlich reduziert: So zeigten sich im Vergleich zu Osimertinib fast 4x weniger MET -Amplifikationen und 5x weniger sekundäre EGFR -Mutationen wie die C797S- Mutation [§, 2]. Darüber hinaus wurde das Auftreten von Resistenzkomplexität, definiert als Vorhandensein von mindestens zwei pathogenen Resistenzen, deutlich durch RYBREVANT® + LAZCLUZE® reduziert [2, #]. Es wurde zudem in Summe kein wesentlicher Anstieg anderer bekannter Escape-Mechanismen festgestellt [2, +]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass RYBREVANT® + LAZCLUZE® die zugrundeliegende Biologie der EGFR-mutierten Erkrankung verändern und somit zum in der MARIPOSA-Studie beobachteten langanhaltenden OS [°] beitragen könnten [2].

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Langanhaltendes Überleben, Resistenzen in Schach halten

Lange galt die Monotherapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren als Standard of Care beim therapienaiven fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit common EGFR -Mutationen. Könnten Kombinationstherapien künftig den bisherigen Standard ablösen? Behandler:innen aus Klinik und Praxis sammeln in diesem Setting zunehmend Erfahrungen mit innovativen Behandlungsoptionen. Die Monotherapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKIs) war in der Erstlinien(1L)-Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit common EGFR -Mutationen (c EGFR m; Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen im Gen für den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) etwa 20 Jahre lang der Goldstandard. Mittlerweile sind in diesem Setting zwei Kombinationstherapien verfügbar, die jeweils signifikante Wirksamkeitsvorteile gegenüber alleinigem Osimertinib erzielten [1–3, #]. Im Januar 2025 wurde die Kombination aus dem EGFR-MET-bispezifischen Antikörper RYBREVANT® (Amivantamab) und dem Drittgenerations-EGFR-TKI LAZCLUZE® (Lazertinib) auf Basis der ersten Interimsanalyse der Phase-III-Studie MARIPOSA für die 1L [*]-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit c EGFR m zugelassen [3–5]. In der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS), veröffentlicht im September 2025 im New England Journal of Medicine, wurde das mediane Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie noch nicht erreicht. Nach einem medianen Follow-up (FU) von 37,8 Monaten zeigte sich eine signifikante Reduktion zu versterben um 25 % vs. Osimertinib [1, °]. Von der European Society For Medical Oncology (ESMO) wurde dieser Artikel zum Anlass genommen, den Magnitude-of-Clinical-Benefit-Scale (MCBS)-Score der Kombination in dieser Indikation von vormals 2 auf 4 anzuheben [6, 7]. Viele Behandler:innen aus Klinik und Praxis setzen die hochwirksame [#], doppelt zielgerichtete Kombination aus RYBREVANT® + LAZCLUZE® bereits in der 1L-Therapie [*] ein. RYBREVANT® + LAZCLUZE® in der 1L [*]: Erfahrungsberichte aus der Praxis Nachdem jahrzehntelang die EGFR-TKI-Monotherapie in diesem Setting vorherrschte, sind RYBREVANT® + LAZCLUZE® inzwischen Gamechanger in der 1L [*]-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC mit c EGFR m [#]. [#] MARIPOSA-Studie: Signifikant längeres PFS vs. Osimertinib. Medianes PFS (BICR, 95% KI): RYBREVANT® + LAZCLUZE® 23,7 Monate (19,1–27,7); Osimertinib 16,6 Monate (14,8–18,5); HR 0,70 [95% KI 0,58–0,85]; p &lt; 0,001. Medianes Follow-up: 22,0 Monate; je n = 429 [3]. [°] Finale Analyse mit medianem Follow-up von 37,8 Monaten. Medianes OS (95% KI): RYBREVANT® + LAZCLUZE® nicht erreicht (NE) (42,9–NE); Osimertinib 36,7 Monate (33,4–41,0); HR 0,75 [95% KI 0,61–0,92]; p = 0,005; sek. Endpunkt) [1]. [*] RYBREVANT® als subkutane und als intravenöse Darreichungsform ist u.a. indiziert in Kombination mit LAZCLUZE® zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen [4, 5]. Literatur Yang J, et al.: N Engl J Med. 2025; 393(17):1681-1693 Jänne PA, et al.: N Engl J Med. 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2510308 Cho BC, et al.: N Engl J Med 2024; 391: 1486–98 Aktuelle Fachinformation RYBREVANT® (Injektionslösung) Aktuelle Fachinformation RYBREVANT® (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-oncogene-addicted-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/management-of-advanced-and-metastatic-disease/egfr-mutation/stage-iv-mnsclc-with-egfr-activating-mutation-before-systemic-progression (letzter Zugriff: 10.12.2025) https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards?scorecard=464

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Kombinationstherapien in der 1L des NSCLC mit cEGFRm: Erfahrungen aus der Praxis

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Fortgeschrittenes NSCLC: Kombination für die Erstlinie verbesserte Überleben

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