Die Gene und das Alzheimer-Risiko: Welche Rolle spielt ApoE4?

Apolipoprotein E, Genotyp Epsilon 4, (ApoE4) gilt als wichtigster genetischer Risikofaktor für die sporadische Alzheimer-Krankheit [1]. Allerdings rät die S3-Leitlinie Demenzen derzeit von einer ApoE-Genotypisierung ab [2]. Was weiß man über die pathologische Rolle von ApoE4?

Vor über 30 Jahren entdeckt: ApoE4 erhöht das Alzheimer-Risiko

Im Jahr 1993 publizierten Corder et al. ihre Ergebnisse zur Assoziation zwischen der Anzahl der Allele des ApoE-Gens, Genotyp Epsilon 4 (ε4; ApoE4), und der Alzheimer-Krankheit: Je mehr ApoE4-Allele ein Mensch aufweist, desto höher kann sein Lebenszeit-Risiko für die Alzheimer-Krankheit sein und desto früher kann sie eintreten [1, 3]. Wie kann ApoE4 das Alzheimer-Risiko beeinflussen? Dazu ist es wichtig, die molekularbiologischen und physiologischen Hintergründe zu verstehen.

Steckbrief: ApoE und seine Allele

Bei ApoE handelt es sich um ein Lipidtransporter-Molekül, das auch im Gehirn und dort vorrangig von Astrozyten produziert wird. Das entsprechende ApoE-Gen befindet sich auf Chromosom 19q33. Relevant für das Alzheimer-Risiko sind zwei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die zu einem Austausch der Aminosäuren Arginin und Cystein an zwei Positionen (112 und 158) führen. Dadurch können drei verschiedene ApoE-Allele entstehen, die mit dem griechischen Buchstaben „Epsilon“ (ε) differenziert werden [1]:

• ApoEε3 (ApoE3) ist das häufigste Allel, das in 80 % der Bevölkerung auftritt (Refeenzallel).

• ApoEε4 (ApoE4) erhöht das Alzheimer-Risiko.

• ApoEε2 (ApoE2) schützt mengenabhängig vor der Alzheimer-Krankheit.

Daraus leiten sich verschiedene Konstellationen für das individuelle Alzheimer-Risiko ab (Tab. 1). Der Einfluss des Genotyps auf das Alzheimer-Risiko (Effektstärke) hängt allerdings von weiteren Faktoren wie Ethnizität, Geschlecht oder Umwelteinflüssen ab [1].

Tab. 1: ApoE-Allele und Alzheimer-Risiko (mod. n. [1])

ApoE4 beeinflusst die Amyloid-β- und Tau-Pathologie

Wie können die verschiedenen Allele des ApoE4-Gens, bzw. das entsprechende Protein, die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beeinflussen? Dazu wurde in den letzten Jahrzehnten die Verbindung zwischen den Proteinen ApoE4 und Amyloid-β (Aβ) intensiv untersucht. Die Präsenz von ApoE4 ist demnach mit einer verstärkten Aβ-Ablagerung assoziiert. Dahinter vermutet man verschiedene Mechanismen [1]:

1. ApoE4 fördert als Chaperon die Aβ-Aggregation – das heißt, die „Ansiedlung“, Fehlfaltung und Oligomerisierung von Aβ.

2. ApoE4 stört den Abbau (Clearance) von Aβ und verlängert damit dessen physiologische Halbwertszeit. Vermutlich ist eine geringere Bindungsaffinität des ApoE4-Aβ-Komplexes an den ApoE-Rezeptor dafür verantwortlich.

3. ApoE4 beeinflusst die Transkription von Aβ-Vorläuferproteinen und damit die Aβ-Synthese.

Außerdem zeigen in vitro-Modelle, dass ApoE4 mit einer größeren Last an fehlgefaltetem und hyperphosphoryliertem Tau-Protein sowie mit einer schwereren Tau-induzierten Neurodegeneration assoziiert ist [1].

ApoE-Genotypen und Biomarker für die Alzheimer-Krankheit

Diese Hypothesen zu den pathophysiologischen Mechanismen im Kontext von ApoE4 werden durch die Ergebnisse der Biomarker-basierten Alzheimer-Diagnostik bestätigt. Denn in Studien hat man eine Reihe von Korrelationen gefunden [1]:

• Menschen mit dem ApoE4-Allel weisen in der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) eine höhere Aβ-Last auf als Menschen ohne das ApoE4-Allel – und das über das gesamte Kontinuum vom normalen Altern bis zur Alzheimer-Krankheit.

• Das ApoE2-Allel schützt vor der Ablagerung von Aβ-Plaques. So haben ApoEε2/ε4-Träger ohne kognitive Beeinträchtigung in der PET eine geringere Aβ-Plaques-Last als Gleichaltrige mit ApoEε3/ε4-Allelen.

• Bei Menschen mit dem ApoE4-Allel ist in der PET eine stärkere Tau-Akkumulation nachweisbar als bei ApoE3-Homozygoten, während die Tau-Akkumulation bei Menschen mit dem ApoE2-Allel geringer ist.

• Die Aβ-Konzentration im Liquor von Menschen mit dem ApoE4-Allel ist erniedrigt und bei jenen mit dem ApoE2-Allel erhöht. Dagegen wird die Konzentration des Gesamt-Tau-Proteins und des phosphorylierten Tau-Proteins vom ApoE-Genotyp nicht beeinflusst.

Was sagt die S3-Leitlinie Demenzen zu ApoE?

Welche Rolle spielen die Erkenntnisse zu ApoE4 für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit in der Versorgung von Patientinnen und Patienten? Dazu ein Blick in die aktuelle S3-Leitlinie Demenzen. Sie spricht sich stark gegen eine ApoE-Genotypisierung aus (Empfehlung 48): „Wir empfehlen, die Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps für die Diagnostik oder Differenzialdiagnostik oder für prognostische Fragestellung bei Demenz, nicht einzusetzen.“

Nach Ansicht der Autorinnen und Autoren der S3-Leitlinie habe die Bestimmung des ApoE-Genotyps eine zu geringe Aussagekraft in Bezug auf die Sicherung einer ätiologischen Demenzdiagnose und damit keinen Nutzen für die Betroffenen. Überdies könnte das Wissen um einen genetischen Risikofaktor belastend sein [2].

Literatur

1. Jackson RJ et al.: Multifaceted roles of ApoE in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2024; 20(8): 457–474. doi:10.1038/s41582-024-00988-2

2. DGN e. V. & DGPPN e. V. (Hrsg.) S3-Leitlinie Demenzen, Version 4.0, 8.11.2023, verfügbar unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/038-013, (letzter Zugriff am 27.08.2024)

3. Corder EH et al.: Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science 1993; 261(5123): 921–923. doi:10.1126/science.8346443

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