Neuer Antikörper bei früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit zugelassen

Länger selbstständig sein – das wünscht sich ein Großteil der Menschen, die mit der Alzheimer-Krankheit leben [1]. Für geeignete Patientinnen und Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit in Europa gibt es jetzt eine neue Therapieoption, die Hoffnung macht. Im Beitrag lesen Sie mehr über die zulassungsrelevanten Studien und wie Betroffene vom neuen Antikörper profitieren können.

Für Patientinnen und Patienten in einem frühen symptomatischen Stadium (leichte kognitive Störung oder leichte Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit) kann es nun möglich werden, schöne Momente länger bewahren zu können: Mit Kisunla® (Donanemab) [a] steht nun auch in Europa ein neuer Anti-Amyloid-Antikörper zur Verfügung, der den Abbau kognitiver und alltagsrelevanter Funktionen klinisch relevant verlangsamen kann.

Die Zulassung von Kisunla® basiert auf der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2, die den Effekt der Entfernung von Amyloid-Plaques mit Kisunla® auf die Krankheitsprogression von Patientinnen und Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit beurteilte [b]. Eingeschlossen waren 1.736 Patientinnen und Patienten im Alter von 60−85 Jahren mit einem Mini-Mental-Status (MMST) von 20−28 und einer leichten kognitiven Störung (mild cognitive impairment, MCI) oder leichten Demenz sowie einer bestätigten Amyloid- und Tau-Pathologie unabhängig von ihrem ApoE-Status (gesamte Studienpopulation) [2, 3].

Den Teilnehmenden wurde nach Randomisierung über 18 Monate (76 Wochen) alle vier Wochen Kisunla® oder Placebo i. v. infundiert. Die Patientinnen und Patienten der Kisunla®-Gruppe wurden unter erhaltener Verblindung auf Placebo umgestellt, sobald die vordefinierten Kriterien für eine Entfernung der Amyloid-Plaques im PET [c] nach 24, 52 oder 76 Wochen erfüllt waren (siehe Abb. 1) [3].

Studiendesign von TRAILBLAZER-ALZ 2 im Überblick

Primärer Endpunkt der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 war die Veränderung der kognitiven und alltagsbezogenen Fähigkeiten entsprechend des Integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS)-Scores. Der iADRS misst die Schwere der Alzheimer-Krankheit und erfasst Punkte, die für Patientinnen und Patienten und Angehörige als alltagsrelevant identifiziert wurden, wie z. B. das Zubereiten von Mahlzeiten, die Planung und Durchführung von Handlungen und die Beteiligung an Gesprächen [3, 4]. Zu den weiteren klinischen Endpunkten zählte u. a. die Clinical Dementia Rating Scale (CDR), die folgende sechs Domänen umfasste: Gedächtnis, Orientierung, Urteilsvermögen und Problemlösung, Gemeinschaftsangelegenheiten, Alltag und Hobbys, Körperpflege. Im Rahmen von TRAILBLAZER-ALZ 2 wurde sowohl der auf einem Algorithmus basierende CDR-Global Score (CDR-GS) ermittelt als auch der Summenscore CDR-Sum of Boxes (CDR-SB) [3, 4].

Klinisch relevante Verlangsamung des Abbaus kognitiver und alltagsrelevanter Funktionen mit Kisunla®

Die Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 zeigte, dass Kisunla® den Abbau kognitiver und alltagsrelevanter Funktionen bei Patientinnen und Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit signifikant und klinisch relevant verlangsamen kann [2-5].

Patientinnen und Patienten, die diese drei Kriterien erfüllen, werden im Folgenden als „indizierte Population“ bezeichnet [2]. Die nachfolgenden Daten beziehen sich auf die indizierte Population, welche 83 % der Studienpopulation aus TRAILBLAZER-ALZ 2 entspricht.

Für die indizierte Gesamtpopulation zeigte sich im iADRS eine Verlangsamung von 20 % unter Kisunla® vs. Placebo. In der indizierten Population mit niedriger bis mittlerer Tau-Last betrug die Verlangsamung im iADRS sogar 34 % unter Kisunla® vs. Placebo (siehe Abb. 2) [6]. Da eine geringe bis mittlere Tau-Last im PET-Scan auf ein frühes neuropathologisches Stadium hindeutet, legen die Ergebnisse nahe, dass bei früherem Behandlungsbeginn größere Effekte erzielt werden können.

Krankheitsprogression unter Kisunla® vs. Placebo

Konsistente Wirksamkeit in weiteren klinischen Endpunkten

Auch in den oben genannten, weiteren klinischen Endpunkten konnte für Kisunla® eine klinisch relevante Wirksamkeit bestätigt werden. In der indizierten Population insgesamt war das Risiko für das Fortschreiten im CDR-GS auf ≥ 2, d. h. für die Progression zu einer mittelschweren Demenz, in der Kisunla®-Gruppe um 48 % geringer als in der Placebogruppe. Der Unterschied war statistisch signifikant (Hazard Ratio 0,52; 95 % KI: 0,326-0,829, p < 0,006). Kisunla® ermöglichte es Patientinnen und Patienten somit, länger in einem früheren Krankheitsstadium und damit länger selbstständiger zu bleiben. Die entsprechende Abnahme im CDR-SB war in der indizierten Gesamtpopulation unter Kisunla® um 29 % geringer als unter Placebo, und in der indizierten Population mit niedriger bis mittlerer Tau-Last sogar um 35 % reduziert [6].

Bei 70 % der Patientinnen und Patienten waren Amyloid-Plaques nach einem Jahr entfernt

In der indizierten Population erreichten 33 % nach 6 Monaten, 70 % nach 12 Monaten und 81 % nach 18 Monaten eine Entfernung ihrer Amyloid-Plaques. Eine Amyloid-Plaques-Entfernung war im Studienprotokoll gleichgesetzt mit der Unterschreitung eines Schwellenwerts (< 24,1 Centiloide), der im Amyloid-PET-Scan einer visuellen Negativität entspricht [3]. Damit waren bei mehr als 2 von 3 Patientinnen und Patienten der indizierten Gesamtpopulation nach 12 Monaten die Amyloid-Plaques entfernt [c]. Kisunla® ist die einzige Anti-Amyloid-Therapie, die nach Entfernung der Amyloid-Plaques oder nach spätestens 18 Monaten beendet werden muss [2].

Auch 1 Jahr nach Therapieende konnte keine wesentliche Plaque-Neubildung beobachtet werden. Bei Patientinnen und Patienten mit entfernten Amyloid-Plaques zeigte sich während der behandlungsfreien Periode eine mediane Amyloid-Plaques-Reakkumulationsrate von 2,8 Centiloide pro Jahr [2, 3].

Verträglichkeit und Sicherheit von Kisunla®

Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Kisunla® zählen Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (Amyloid-Related Imaging Abnormalities – ARIA) und Kopfschmerzen (siehe Abb. 3). Der häufigste Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Kisunla® aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) waren Infusionsreaktionen (3,5 %) [6].

ARIA mit Ergüssen/ Ödemen (ARIA-E) oder Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) sind radiologisch feststellbare Veränderungen in der zerebralen MRT, die unter Anti-Amyloid-Therapien einschließlich Kisunla® auftreten können. Sie verursachen in der Regel keine Symptome. Es können jedoch schwerwiegende ARIA-Ereignisse (1,4 %) und lebensbedrohliche Symptome auftreten, vereinzelt mit tödlichem Verlauf (0,4 %, drei Patient:innen) [2]. Wenn Symptome wie z. B. Kopfschmerzen oder Verwirrtheit auftreten, sind diese meist leicht [3].

Bei den Patientinnen und Patienten der indizierten Population, die Kisunla® erhielten, kam es bei einem Drittel (33 % vs. 13,5 % unter Placebo) zu ARIA. Symptomatische ARIA-E traten bei 5,6 % der mit Kisunla® Behandelten auf [2]. In der Regel klangen sie nach ca. 8 Wochen vollständig ab [2]. Symptomatische ARIA-H traten bei 1,1 % der Patientinnen und Patienten auf, meistens gemeinsam mit ARIA-E. Intrazerebrale Hämorrhagien > 1 cm Durchmesser ereigneten sich bei 0,4 % der Kisunla®- vs. 0,3 % der Placebo-Patientinnen und -Patienten [2, 3]. Die meisten ARIA-Ereignisse traten innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen auf, die meisten schweren ARIA-Ereignisse innerhalb der ersten 12 Wochen [2].

Um ARIA rechtzeitig zu erkennen, sind gemäß Fachinformation regelmäßige MRT-Untersuchungen durchzuführen [2]. Treten ARIA auf, kann es je nach Schweregrad im MRT und Vorhandensein klinischer Symptome notwendig sein, die Therapie mit Kisunla® zu unterbrechen oder abzubrechen [2].

Im Kurzvideo fasst Prof. Audry Gabelle von der Universität Montpellier in Frankreich die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kisunla® zusammen.

Schrittweise Aufdosierung von Kisunla®

In der Phase-IIIb-Studie TRAILBLAZER-ALZ 6 wurde ein schrittweises Dosierungsschema vs. der Dosierung in TRAILBLAZER-ALZ 2 verglichen. Dabei wurde initial mit einer Kisunla®-Dosis von 350 mg infundiert, bevor im Abstand von 4 Wochen eine schrittweise Erhöhung auf 700 mg, 1.050 mg bis zur Erhaltungsdosis von 1.400 mg ab der 4. Infusion erfolgte. Primärer Endpunkt der TRAILBLAZER-ALZ 6 war der Anteil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit einem Auftreten von ARIA-E in Woche 24. Durch diese schrittweise Aufdosierung konnte das relative Risiko für ein ARIA-E-Ereignis um 41 % [d] gegenüber dem Dosierungsschema von TRAILBLAZER-ALZ 2 gesenkt werden, bei vergleichbarer Amyloid-Plaque-Entfernung [7].

Basierend auf diesen Studienergebnissen empfiehlt die Fachinformation von Kisunla® in Europa die schrittweise Aufdosierung von initial 350 mg auf final 1.400 mg [2].

Fazit: Patientinnen und Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit können von einer Behandlung mit Kisunla® profitieren [2, 3, 5, 6]

• Für Patientinnen und Patienten mit MCI oder leichter Demenz aufgrund einer Alzheimer-Krankheit mit Aβ-Nachweis sowie negativem oder heterozygotem ApoE-ε4-Status steht mit Kisunla® ab sofort eine neue wirksame Therapieoption zur Verfügung, die den kognitiven und funktionellen Abbau klinisch relevant verlangsamen kann.

• Kisunla® ist die einzige Anti-Amyloid-Therapie, die nach Entfernung der Amyloid-Plaques oder nach spätestens 18 Monaten beendet werden kann.

• Die Anwendung von Kisunla® kann ausschließlich im Rahmen des kontrollierten Zugangsprogramms (CAP) erfolgen. Um Kisunla® im Rahmen des CAP sicher anzuwenden, sind Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit, ein zeitnaher Zugang zur MRT und Erfahrung in Erkennung und Behandlung infusionsbedingter Reaktionen unverzichtbar.

[a] Donanemab ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit einer klinischen Diagnose einer leichten kognitiven Störung und leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit (frühe symptomatische Alzheimer-Krankheit), die heterozygote Apolipoprotein E-ε4 (ApoE-ε4)-Träger oder ApoE-ε4-Nichtträger sind und bei denen eine Amyloid-Pathologie bestätigt wurde [2].

[b] Kisunla® bindet an N3pE-Aβ und unterstützt die Amyloid-Plaques-Entfernung, definiert als Unterschreitung von 24,1 Centiloide im Amyloid-PET-Scan. Die Ablagerung von β-Amyloid in Form von Plaques wird als eine der wesentlichen Ursachen für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit erachtet.

[c] Die Entfernung von Amyloid-Plaques (Amyloid-Negativität) ist definiert als < 24,1 Centiloide im Amyloid-PET-Scan [2].

[d] Die Aussage bezieht sich auf die Gesamtpopulation der TRAILBLAZER-ALZ 6 Studie inkl. homozygoter ApoE-ε4-Trägerinnen und Trägern, in der die von der EMA zugelassene Dosierung 350 mg für die erste Dosis, 700 mg für die zweite Dosis und 1.050 mg für die dritte Dosis, gefolgt von 1.400 mg alle 4 Wochen, untersucht wurde [2, 3].


PP-DN-DE-0115

Quellen

1. Wehrmann H et al.: Priorities and Preferences of People Living with Dementia or Cognitive Impairment - A Systematic Review. Patient Prefer Adherence 2021; 14(15): 2793–2807.

2. Aktuelle Fachinformation Kisunla®

3. Sims JR et al.: Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease. JAMA 2023; 330: 512–527.

4. Wessels AM et al.: Meaningful Clinical Changes in Alzheimer Disease Measured With the iADRS and Illustrated Using the Donanemab TRAILBLAZER-ALZ Study Findings. Neurol Clin Pract 2023; 13(2): e200127.

5. Jessen F et al.: Progress in the Treatment of Alzheimer's Disease Is Needed - Position Statement of European Alzheimer's Disease Consortium (EADC) Investigators. J Prev Alzheimers Dis 2024; 11(5): 1212–18.

6. Lilly data on file für die indizierte Population basierend auf der TRAILBLAZER-ALZ 2 Studie.

7. Wang H et al.: The effect of modified donanemab titration on amyloid-related imaging abnormalities with edema/effusions and amyloid reduction: 18-month results from TRAILBLAZER-ALZ 6. J Prev Alzheimers Dis 2025:100266. [Epub ahead of print]

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