Neu­orien­tierung in der Alzheimer-­Diagnostik: Was kommt auf die Praxis zu?

Beginn einer neuen Ära in der Versorgung der Alzheimer-Krankheit? – unter diesem Titel stand ein hochkarätiger Expertenaustausch über den Paradigmenwechsel, der sich gerade in der Alzheimer-Diagnostik abzeichnet. Dabei ordneten die Experten ein, was der Wandel für die Praxis bedeutet [1].

Roundtable-Diskussion zum Wandel in der Alzheimer-Versorgung

„Neuorientierung“, „Wandel“ und „Paradigmenwechsel“ – diese drei Begriffe standen im Mittelpunkt der Roundtable-Veranstaltung von Lilly Deutschland. Dort diskutierten drei namhafte Experten [1]:

• Prof. Dr. Lutz Frölich, Gerontopsychiater am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim

• Prof. Dr. Jörg B. Schulz, Neurologe an der RWTH Aachen

• Prof. Dr. Martin Südmeyer, Neurologe am Ernst von Bergmann Klinikum in Potsdam

MCI-Konzept in der S3-Leitlinie Demenzen

Die aktualisierte S3-Leitlinie Demenzen aus dem November 2023 unterstreicht mit einer Neuorientierung der Handlungsempfehlungen, dass sich die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Demenz-Erkrankungen im Wandel befindet. Generell ist eine zeitgerechte Diagnose Grundlage der Behandlung und Versorgung von Menschen mit Demenz und soll den Betroffenen ermöglicht werden. Eine zeitgerechte Diagnose meint nicht grundsätzlich, aber häufig eine Diagnose im frühen Krankheitsstadium, d.h. im Stadium der leichten kognitiven Störung (mild cognitive impairment, MCI). Dieses klinisch-neuropsychologische Syndrom ist ein wichtiges Früh- oder Risikosyndrom von Demenz-Erkrankungen. Die Diagnose wird basierend auf nachgewiesenen kognitiven Defiziten bei vollständig oder weitgehend erhaltener Alltagskompetenz gestellt.

Die aktualisierte S3-Leitlinie schlägt zudem vor, die jeweilige Ursache der MCI – sofern feststellbar – der Diagnose beizufügen [2]. Außerdem sei zu beachten, dass die Diagnostik von MCI eine systematische Abklärung und neuropsychologische Tests erfordert, so die Einschätzung der Experten Frölich, Schulz und Südmeyer [1].

„Diese Empfehlungen der S3-Leitlinien sind derzeit weltweit einzigartig. Mit der Weiterentwicklung der Leitlinie von 2016 wurde jetzt erstmals das Konstrukt der leichten kognitiven Störung anerkannt. Das unterscheidet die deutschen auch von anderen internationalen Leitlinien, insbesondere der berühmten englischen NICE [#]-Leitlinie, in denen die kognitive Beeinträchtigung erst mit der Demenz anfängt“, so Prof. Schulz.

Paradigmenwechsel in der Diagnostik und im Krankheitsverständnis

Neben der syndromalen Diagnostik einer MCI bzw. Demenz empfiehlt die S3-Leitlinie eine Biomarker-gestützte ätiologische Diagnostik bereits im frühen Stadium als Grundlage der bestmöglichen weiteren Behandlung und Versorgung von Menschen mit Alzheimer-Krankheit [2]. Somit wandelt sich das Verständnis der Alzheimer-Krankheit von einer klinisch-syndromalen Verdachtsdiagnose zu einer durch Biomarker erfassbaren Erkrankung.

Die Alzheimer-Krankheit definiert sich durch eine Proteinopathie, d. h. durch Ablagerungen von Amyloid-β- und Tau-Proteinen im Gehirn, die mit einer progredienten und irreversiblen Neurodegeneration, dem Absterben von Nervenzellen, einhergeht. Amyloid-β- und Tau-Proteine lassen sich mittlerweile auch bei lebenden Patientinnen und Patienten verlässlich im Nervenwasser messen oder mittels Amyloid-Positronen-Emissions-Tomografie (PET)-Bildgebung im Gehirn darstellen. Beide Biomarker sind zentrale Elemente des ATN [##]-Klassifikationssystems, das 2018 zunächst zu Forschungszwecken entwickelt wurde [2-8].

Experten-Blick auf die Diagnostik-Empfehlungen

Die Experten gingen insbesondere auf die von der S3-Leitlinie Demenzen empfohlenen Schritte der Alzheimer-Diagnostik ein [1].

Kognitive Kurztests bei Verdacht auf eine kognitive Störung

Besteht im nicht-spezialisierten Setting (z. B. haus- oder allgemeinärztliche Praxis) der Verdacht auf eine Demenz oder kognitive Störung, empfiehlt die S3-Leitlinie neben der Befragung der Angehörigen die kognitiven Kurztests Mini-Mental-Status-Test (MMST), DemTect oder Montreal-Cognitive-Assessment-Test (MoCA). Bei Verdacht auf eine MCI soll allerdings gemäß der S3-Leitlinie bevorzugt der MoCA zum Einsatz kommen [2].

Hintergrund für die Empfehlung sei, so die Experten, dass der in der hausärztlichen Versorgung meist eingesetzte MMST nicht ausreichend sensitiv ist, um eine MCI verlässlich zu detektierten. Hausärztinnen und -ärzte sollten daher auf den MoCA-Test geschult werden. Erhärtet sich der Verdacht auf eine MCI, sollte eine weitere spezialisierte neuropsychologische Diagnostik erfolgen, um das Vorliegen einer MCI zu sichern. Digitale Testverfahren setzen die Experten derzeit noch nicht routinemäßig in der Frühdiagnostik ein.

„In Anbetracht der diagnostischen Unspezifität von MCI in der allgemeinärztlichen Praxis könnte die Verwendung des MoCA die Situation verbessern und zu einer Überweisung zu einem Facharzt bzw. einer Fachärztin führen. Gleichzeitig müssten jedoch die ärztlichen Kenntnisse hinsichtlich Befundinterpretation und Aufklärung der Patientinnen und Patienten gestärkt werden.“, so Prof. Frölich.

Kein anlassloses Screening

Gleichzeitig empfiehlt die Leitlinie, ein anlassloses Screening auf kognitive Beeinträchtigung nicht durchzuführen [2].

„Ein Screening ist nur dann sinnvoll, wenn es therapeutische Konsequenzen hat. Gegenwärtig ist das noch nicht der Fall, könnte sich aber künftig ändern, wenn z. B. Antikörpertherapien indiziert wären.“, erläuterte Prof. Schulz.

Biomarker-basierte Liquordiagnostik

Sind die Gründe für eine MCI trotz klinischer und neuropsychologischer Untersuchung und dem Ausschluss möglicher reversibler Ursachen unklar, empfiehlt die S3-Leitlinie, mittels Liquordiagnostik die Ratio der Biomarker Amyloid-β-42 (Aβ42) zu Aβ40, oder Aβ42/Gesamt-Tau oder Aβ42/pTau bevorzugt gegenüber der Messung der einzelnen Marker einzusetzen, wenn das Ergebnis einen zu erwartenden Effekt auf das klinische Management hat [2,§].

Die Experten wiesen darauf hin, dass Biomarker-Bestimmungen aus dem Liquor cerebrospinalis (CSF) derzeit bereits der Standard der Alzheimer-Diagnostik in spezialisierten Gedächtnisambulanzen sind. Die Lumbalpunktion zur Liquoruntersuchung ist, nach Meinung der Experten, zudem ambulant umsetzbar und erlaubt im Vergleich zur PET-Bildgebung tendenziell eine frühere Detektion, da lösliche Proteine gemessen werden und keine Protein-Akkumulationen.

„Die Ergebnisinterpretation des Befundmusters von CSF-Biomarkern für die Alzheimer-Krankheit sollte durch Expertinnen und Experten vorgenommen werden", betonte Prof. Frölich und machte außerdem darauf aufmerksam: „Die Aufklärung sollte auch immer die Grenzen der diagnostischen Sicherheit und mögliche psychische Belastungen einer frühzeitigen Alzheimer-Diagnose ohne derzeit verfügbare Therapiemöglichkeiten ansprechen.“

Absicherung mit der Amyloid-PET

Die Amyloid-PET ist ebenfalls eine valide Methode, soll aber gemäß Leitlinie eingesetzt werden, wenn die Liquordiagnostik ohne Erfolg bleibt [2]. Allerdings werde die Amyloid-PET aufgrund fehlender Kostenerstattung und begrenzter Verfügbarkeit in Deutschland bisher kaum verwendet, erklärten die Experten. Im Gegensatz zu gesetzlich Versicherten, merkten die Experten an, wird die PET bei der Mehrzahl der Privatpatientinnen und -patienten von der Krankenversicherung finanziert.

„Wir machen es [das PET-Verfahren] immer dann, wenn die Liquormarker inkonsistent sind“, erläuterte Prof. Schulz. „Bei negativen Liquorbiomarkern kann allerdings ein Glukose-PET differentialdiagnostisch hilfreich sein, z. B. bei dem Verdacht auf eine Frontotemporale Demenz.“

Herausforderungen der leitliniengerechten Alzheimer-Diagnostik

Es ist wichtig, eine beginnende kognitive Störung bereits frühzeitig abzuklären und ein MCI zu diagnostizieren. Denn dank des Biomarker-Status lässt sich das Risiko für eine Demenzentwicklung inzwischen quantifizieren [2]:

• Bei einem unauffälligen Biomarkerstatus beträgt das statistische Risiko von MCI-Patientinnen und -Patienten, in den kommenden Jahren eine Demenz zu entwickeln, rund 10 % oder weniger.

• Beim Vorliegen einer Amyloid-β- und Tau-Pathologie bei MCI-Patienten steigt das Demenz-Risiko auf über 90 % innerhalb von fünf Jahren.

Allerdings stehen diesen Chancen einige Herausforderungen gegenüber:

• Auf eine wesentliche Herausforderung machte Prof. Südmeyer aufmerksam: Die Alzheimer-Krankheit ist stark angstbehaftet, wie eine Studie der Krankenkasse DAK zeigte. Demnach gaben 55 % der Deutschen an, Angst vor einer Alzheimer-Demenz zu haben. Nach Krebs (73 %) und vor Schlaganfall (52 %) ist dies der zweithöchste Wert [9]. „Die Alzheimer-Krankheit hat einen hohen Stigmatisierungsgrad. Die Erkrankung ist angstbesetzt und für viele Menschen ist es frustrierend, dass bisher noch keine effektiven Therapien zur Verfügung stehen.“, erläuterte Prof. Südmeyer.

• Das Gesundheitssystem ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausreichend für eine breitere Anwendung der Biomarker-basierten Frühdiagnostik der Alzheimer-Krankheit vorbereitet, waren sich die Professoren Frölich, Schulz und Südmeyer einig [1]. „Schwierigkeiten der systematischen Früherkennung durch Biomarker-Diagnostik betreffen die limitierte Verfügbarkeit der neuropsychologischen Diagnostik, begrenzte Ressourcen für die Biomarker-Bestimmung, aber auch beschränkte Kenntnisse und Erfahrung bei der Aufklärung sowie die mangelnde Kostenerstattung.“, so Prof. Frölich.

Für eine Verbesserung der diagnostischen Versorgungsituation sei es notwendig, Ärztinnen und Ärzte fortzubilden und Kompetenzen zu vermitteln, die Vergütung anzupassen und eine passende Infrastruktur zu entwickeln. Bluttests und der Einsatz digitaler Tools könnten in Zukunft die Diagnostik verbessern [1].

Prof. Südmeyer schlug zudem eine Arbeitsteilung vor: „Letztlich lassen sich die Aufgaben in der Versorgung auf drei Ebenen verteilen: Auf Ebene 1 werden das Basislabor, die psychologische Kurztests wie der MMST, die Geriatrische Depressionsskala oder die GDS, gegebenenfalls die internistische Diagnostik stehen. Die erweiterte Testung mittels Liquordiagnostik, Neuropsychologie und Bildgebung sowie die Indikationsstellung erfolgt dann auf Ebene 2. Ebene 3 ist dann schließlich das Referenzzentrum für beispielsweise die Erstellung eines multimodalen Therapieplans.“

Was bringt eine frühzeitige Diagnostik schon heute?

Diese Diagnostik-Empfehlungen haben eine große Bedeutung für die Versorgung der Patientinnen und Patienten: „Klinisch ist eine zeitgerechte Diagnose und Behandlung wünschenswert, d. h. zum frühesten Zeitpunkt, an dem eine medizinische Intervention aussichtsreich ist“, sagte Prof. Frölich.

Selbst wenn heute noch keine ursächlichen Therapien zur Verfügung stehen, gewinnen die Patientinnen und Patienten durch die frühzeitige Diagnose schon jetzt Lebensqualität durch Interventionen im Frühstadium, zum Beispiel [5, 10]:

• Frühzeitiger Einsatz von Maßnahmen und Hilfsmittel können helfen, die Unabhängigkeit und Lebensqualität der Patientinnen und Patienten so lange wie möglich zu erhalten.

• Frühzeitige nicht-medikamentöse Interventionen wie Stressreduktion können sich günstig auf die kognitiven Fähigkeiten von Menschen mit Alzheimer-Krankheit im Frühstadium auswirken.

• Es können für die Alzheimer-Krankheit zugelassene herkömmliche Therapie-Optionen in Betracht gezogen werden.
  
  

PP-AD-DE-0314

[#] NICE: National Institute for Health and Care Excellence
[##] ATN: Amyloid, Tau, Neurodegeneration
[§] Für die Empfehlung zur Biomarker-gestützten Diagnostik wurde ein Konsens von 90 % erreicht. Dagegen votierte die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) mit einem Sondervotum [2].

Literatur

1. Beginn einer neuen Ära in der Versorgung der Alzheimer-Krankheit? – Herausforderungen und Chancen. Experten-Roundtable von Lilly Deutschland GmbH. 29.05.2024 in Frankfurt a. M.

2. DGN e. V. & DGPPN e. V. (Hrsg.) S3-Leitlinie Demenzen, Version 4.0, 8.11.2023, verfügbar unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/038-013, Zugriff am 30.08.2024

3. Frisoni GB, et al.: European intersocietal recommendations for the biomarker-based diagnosis of neurocognitive disorders. Lancet Neurol 2024; 23: 302-312.

4. Jack CR Jr, et al.: NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4): 535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018. PMID: 29653606; PMCID: PMC5958625.

5. Porsteinsson AP, et al.: Diagnosis of Early Alzheimer's Disease: Clinical Practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021; 8(3): 371-386. doi: 10.14283/jpad.2021.23. PMID: 34101796.

6. Hampel H, et al.: Designing the next-generation clinical care pathway for Alzheimer's disease. Nat Aging. 2022 Aug;2(8):692-703. doi: 10.1038/s43587-022-00269-x. Epub 2022 Aug 19. PMID: 37118137; PMCID: PMC10148953.

7. Iaccarino L, et al.: Diagnostic Biomarkers of Amyloid and Tau Pathology in Alzheimer's Disease: An Overview of Tests for Clinical Practice in the United States and Europe. J Prev Alzheimers Dis. 2023; 10(3): 426-442. doi: 10.14283/jpad.2023.43. PMID: 37357283.

8. Mankhong S, et al.: Development of Alzheimer's Disease Biomarkers: From CSF- to Blood-Based Biomarkers. Biomedicines. 2022 Apr 5; 10(4): 850. doi: 10.3390/biomedicines10040850. PMID: 35453600; PMCID: PMC9025524.

9. DAK-Umfrage „Angst vor Krankheiten“ 2024. unter: https://www.dak.de/presse/bundesthemen/umfragen-studien/deutsche-haben-immer-mehr-angst-vor-krankheiten_86250, Zugriff am 25.11.2025

10. Galvin JE et al.: Early Stages of Alzheimer's Disease: Evolving the Care Team for Optimal Patient Management. Front Neurol. 2021 Jan 22; 11: 592302. doi: 10.3389/fneur.2020.592302. PMID: 33551954; PMCID: PMC7863984.

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