Was Blutbiomarker in der Alzheimer-Diagnostik leisten können
In den letzten Jahren hat die Entwicklung von Blutbiomarker-basierten Tests für die Alzheimer-Diagnostik Fortschritte gemacht. Seit kurzem liegen auch Empfehlungen zu ihrer Mindestgenauigkeit vor [1]. Welches Potenzial haben Blutbiomarker für die Alzheimer-Diagnostik?
Welche Vorteile bieten Blutbiomarker-Tests für die Alzheimer-Versorgung?
Blutbiomarker bieten im Vergleich zu den konventionellen Biomarker-basierten Verfahren zur Alzheimer-Diagnostik – im Liquor und mithilfe der Amyloid-Positronen-Emissions-Tomografie (Amyloid-PET) − die folgenden Vorteile. Bluttests [1]…
genießen eine hohe Akzeptanz unter Patientinnen und Patienten.
gehören weltweit zur klinischen Routine.
lassen sich einfacher in der Breite etablieren (skalieren), da für Blutentnahmen kein speziell ausgebildetes Personal und keine hochspezialisierte technische Ausstattung erforderlich sind.
Derzeit werden verschiedene Biomarker im Blutplasma hinsichtlich ihrer Eignung für die Diagnose der Alzheimer-Krankheit untersucht – darunter insbesondere [1]:
das Verhältnis von Amyloid-β 42 zu Amyloid-β 40 (Aβ42/Aβ40)
verschiedene Formen des phosphorylierten Tau-Proteins (p-tau): p-tau181, p-tau217 und p-tau231
Expertenkonsens zur Mindestgenauigkeit von Blutbiomarker-Tests
Neben den eingangs genannten Vorteilen haben die aktuell in der Erprobung befindlichen Blutbiomarker-Tests einen entscheidenden Nachteil: Ihre Genauigkeit variiert noch erheblich [1]. Vor diesem Hintergrund hat sich die Blutbiomarker-Arbeitsgruppe der „Global CEO Initiative on Alzheimer’s Disease“ mit der Frage der erforderlichen Genauigkeit der Tests auseinandergesetzt und vor kurzem ein Konsenspapier veröffentlicht. Die Expertinnen und Experten geben darin Empfehlungen für die Mindestgenauigkeit von Blutbiomarker-Tests im Rahmen der Alzheimer-Diagnostik. Dazu haben sie deren Einsatz in verschiedenen klinischen Settings (Primär- und Sekundärversorgung) sowie bei unterschiedlichen Profilen der Patientinnen und Patienten analysiert. Außerdem wurde der Einfluss der unterschiedlichen Prävalenz der Alzheimer-Pathologie auf die Testgenauigkeit berücksichtigt [1].
Hintergrund: Grundsätze der Testgenauigkeit
Bei ihren Überlegungen zur Genauigkeit von Blutbiomarker-Tests in der Alzheimer-Diagnostik waren zwei Grundsätze für die sogenannten Cut-off-Werte maßgeblich [1]:
Hohe Sensitivität, um falsch-negative Ergebnisse zu minimieren und so möglichst viele Menschen mit einer Alzheimer-Pathologie zu identifizieren. Falsch-negative Ergebnisse können zu Fehldiagnosen und zu einer Behandlungsverzögerung führen. Sensitivität ist definiert als Prozentsatz der Amyloid-PET-positiven Personen mit einem positiven Blutbiomarker-Test.
Hohe Spezifität, um falsch-positive Ergebnisse bestmöglich zu vermeiden, damit Menschen ohne Alzheimer-Pathologie nicht irrtümlicherweise eine unnötige Behandlung erhalten und mit der Diagnose einhergehende Ängste erleben müssen. Spezifität ist definiert als Prozentsatz der Amyloid-PET-negativen Personen mit einem negativen Blutbiomarker-Test.
Als Referenzwert zur Ermittlung der Sensitivität und Spezifität kann statt der Amyloid-PET auch der Liquor herangezogen werden. Es muss ein etablierter Standard sein [1].
Empfehlungen zur Genauigkeit von Blutbiomarker-Tests
Auf Basis dieser Anforderungen empfiehlt die Blutbiomarker-Arbeitsgruppe die in Tabelle 1 dargestellten Genauigkeitsparameter. Ohne eine Folgeuntersuchung sollten Blutbiomarker-Tests eine Genauigkeit wie Liquortests erreichen. Außerdem ist es wichtig, diese Testergebnisse im klinischen Gesamtkontext zu interpretieren [1].
Tab. 1: Empfohlene Genauigkeit von Blutbiomarker-Tests in der Alzheimer-Diagnostik [1]
Prinzip der zwei Cut-off-Werte: Umgang mit intermediären Testergebnissen
Bei der Verwendung von nur einem Cut-off-Wert gehören 5 % bis 20 % der untersuchten Personen zur Gruppe mit grenzwertigen Ergebnissen, die bei einer Testwiederholung widersprüchlich ausfallen können. Daher empfehlen die Expertinnen und Experten zwei Cut-off-Werte, mit denen sich drei Ergebniskategorien definieren lassen (Tab. 2). Damit erhöht sich die Gesamtgenauigkeit eines Tests. Das Prinzip mit zwei Cut-off-Werten ist nach Meinung der Arbeitsgruppe nicht erforderlich, wenn ein einziger Cut-off-Wert eine akzeptable Genauigkeit ermöglicht [1].
Studie aus Schweden zur Leistungsfähigkeit von Blutbiomarker-Tests
Können die verfügbaren Blutbiomarker-Tests diese Empfehlungen zur Mindestgenauigkeit erfüllen? Anhaltspunkte geben die gerade publizierten Ergebnisse einer schwedischen Arbeitsgruppe. Sie untersuchten die diagnostische Genauigkeit eines blutbasierten Biomarker-Tests bei 1.213 Menschen mit kognitiven Symptomen. Dabei wurden mithilfe der Massenspektrometrie die folgenden beiden blutbasierten Biomarker untersucht [3]:
Prozentsatz p-tau217: Verhältnis von phosphoryliertem zu nicht-phosphoryliertem Tau217-Protein
Amyloid Probability Score 2 (APS2): Prozentsatz p-tau217 (siehe 1.) in Kombination mit dem Aβ42/Aβ40-Verhältnis
Die Cut-off-Werte für den Test wurden in einer unabhängigen Kohorte ermittelt. Dabei wurden die Werte für zwei Ansätze festgelegt [3]:
Ansatz 1 mit einem Cut-Off-Wert: 90 % Spezifität für die Alzheimer-Pathologie
Ansatz 2 mit zwei Cut-Off-Werten: Sie entsprachen 95 % Sensitivität und 95 % Spezifität in der unabhängigen Kohorte. Alle Ergebnisse zwischen diesen beiden Werten wurden als „intermediär“ eingestuft.
Studiendesign mit vier Kohorten [3]
Die Gesamtpopulation wurde in insgesamt vier Kohorten unterteilt:
Primärversorgung
Sekundärversorgung (Expertinnen und Experten für Demenzerkrankungen)
Mit jeweils zwei Blutanalysemethoden:
Batch-Analyse der Blutproben (Analyse aller Plasmaproben zu einem Zeitpunkt)
Prospektive Analyse mit laufenden Untersuchungen (alle zwei Wochen) der Blutproben während der Rekrutierungsphase
Es wurde stets eine Blutprobe pro Studienteilnehmenden untersucht.
Ergebnisse: Intermediäre Gruppe von ≤ 15 % und ≥ 90 % Genauigkeit
In der schwedischen Studie konnte die von den Expertinnen und Experten geforderte Mindestgenauigkeit für den Anteil der intermediären Gruppe erfüllt werden. So lagen die folgenden Ergebnisanteile im intermediären Bereich für:
(1.) Prozentsatz p-tau217: 4 % bis 8 %
(2.) APS2: 11 % bis 15 %
Dabei stellten die Forschenden eine hohe diagnostische Genauigkeit der Blutbiomarker-Tests für das Erkennen einer klinischen Alzheimer-Krankheit fest. Die Genauigkeitswerte für APS2 betrugen [3]:
bei Ärztinnen und Ärzten in der Primärversorgung: 91 % (95 %-Konfidenzintervall (KI): 86 %-96 %)
bei Expertinnen und Experten für Demenzerkrankungen (Sekundärversorgung): 91 % (95 %-KI: 88 %-95 %)
Zum Vergleich: Die diagnostische Genauigkeit auf der Basis von klinischer Untersuchung, kognitiven Tests und einer Computertomografie betrug in der Primärversorgung 61 % und in der spezialisierten Sekundärversorgung 73 % [3].
In der Gesamtpopulation unterschied sich die Genauigkeit der beiden Blutbiomarker (Prozentsatz p-tau217 und APS2) mit jeweils 90 % nicht [3].
PP-AD-DE-0363
Literatur
Schindler SE, et al.: Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology - recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease. Nat Rev Neurol. 2024; 20(7): 426-439. doi: 10.1038/s41582-024-00977-5
DGN e. V. & DGPPN e. V. (Hrsg.) S3-Leitlinie Demenzen, Version 5.0, 28.02.2025, verfügbar unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/038-013, Zugriff am 22.04.2025.
Palmqvist S, et al.: Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. JAMA. Published online July 28, 2024. doi: 10.1001/jama.2024.13855