Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (CV), davon ist Univ.-Prof. Dr. Nikolaus Marx überzeugt, sollten routinemäßig auf das Vorliegen eines Diabetes geprüft werden.

Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (CV), davon ist Univ.-Prof. Dr. Nikolaus Marx überzeugt, sollten routinemäßig auf das Vorliegen eines Diabetes geprüft werden. „Umgekehrt ist es außerdem nötig, bei allen Patientinnen und Patienten mit Diabetes regelmäßig zu evaluieren, ob CV-Erkrankungen vorliegen“, so der Direktor der Klinik für Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin an der Uniklinik RWTH Aachen. Der Hintergrund dieser Forderungen ist ernst: Von Typ-2-Diabetes (T2D) betroffene Menschen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer CV-Erkrankung. Und mehr noch: Liegen beide Komorbiditäten vor, habe dies einen großen Einfluss auf die Prognose der Patienten, so der Kardiologe. Marx ist einer der Hauptautoren der neuen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), die sich mit dem Management von CV-Erkrankungen bei Diabetespatientinnen und -patienten beschäftigen. An diesem Update, im Oktober 2023 im European Heart Journal veröffentlicht, hatten 22 Autoren aus zwölf Ländern gearbeitet, neben Kardiologen waren auch Diabetologen, Nephrologen und Angiologen sowie eine Pflegekraft und eine Patientenvertreterin daran beteiligt, berichtete Marx auf der DGK-Jahrestagung 2024. Marx: Hohe Rate an bislang unentdecktem Diabetes unter CV-Patientinnen und -patienten Ein Diabetes-Screening, wie es die Leitlinien nun für alle CV-Erkrankten als Klasse-1-Empfehlung vorgeben, sollte Marx zufolge die Bestimmung der Nüchternglukose sowie des HbA1c umfassen. Damit lasse sich ein T2D (Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl und ein HbA1c-Wert ≥ 6,5 %, bei Symptomen des Diabetes reicht einer der Parameter) relativ leicht erkennen. „Ein Großteil der Patienten, die wir im klinischen Alltag sehen, hat einen unentdeckten Diabetes“, so die Erfahrung des Mediziners. Es sei daher entscheidend, diese Messung in die Routine aufzunehmen. Zum Assessment des CV-Risikos unter T2D-Patientinnen und -Patienten wiederum sei im ESC-Expertengremium viel diskutiert worden, verriet Marx. Etwa darüber, ob jede Diabetikerin bzw. jeder Diabetiker eine CT- oder eine Carotis-Doppler-Untersuchung bekommen sollte. Doch die Datenlage gebe dies nicht her. „Deshalb empfehlen wir eine gute Anamnese mit Suggestivfragen nach einer atherosklerotischen CV- Erkrankung.“ Um eine bislang unentdeckte Herzinsuffizienz unter T2D-Patientinnen und -Patienten auszumachen, empfiehlt die Leitlinie Ärzten und Ärztinnen sogar, sie bei jedem Kontakt regelmäßig nach entsprechenden Symptomen zu befragen (Klasse I). Zusätzlich sollten alle Patientinnen und Patienten mit Diabetes routinemäßig auf eine chronische Nierenerkrankung gescreent werden, da diese einen Treiber für CV-Erkrankungen darstelle. „Das müssen wir als Kardiologen unbedingt weiter implementieren.“ Für die Blutzuckerreduktion von Diabetespatientinnen und -patienten mit CV sind künftig Wirkstoffe zu priorisieren, für die ein kardiologischer Nutzen oder zumindest die Sicherheit nachgewiesen worden sind. Unter Umständen ist sogar ein konsequenter Switch nötig: „Wir sagen klar, dass die Substanzen umgestellt werden sollen: von Substanzen ohne nachgewiesenen Benefit oder Sicherheit zugunsten von Substanzen mit nachgewiesenem Benefit“, so Marx. Beispiel Sulfonylharnstoffe: „Dazu gibt es so gut wie keine Sicherheitsdaten, Benefitdaten schon gar nicht. Wenn jemand also einen Sulfonylharnstoff bekommt und eine koronare Herzkrankheit (KHK) und Typ-2-Diabetes hat, muss der Sulfonylharnstoff abgesetzt werden.“ GLP-1-RA und SGLT2-Inhibitoren läuten Paradigmenwechsel ein Infrage kämen stattdessen SGLT2(„sodium-glucose linked transporter 2“)-Inhibitoren und GLP(„glucagon-like peptide“)-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA). Auf diese Substanzgruppen stellt das Update ohnehin besonders ab: Für alle T2D-Patientinnen und -patienten mit (atherosklerotischer) CV-Erkrankung sprechen die neuen Leitlinien eine Klasse-1a-Empfehlung für die Behandlung mit GLP-1-RA und SGLT2-Inhibitoren aus, und zwar unabhängig vom HbA1c-Wert und zusätzlich zur Standardtherapie (Aspirin und Statin). Damit soll das Risiko von CV-Ereignissen weiter reduziert werden. „Das ist ein Paradigmenwechsel, der in unserem klinischen Alltag Einzug halten muss“, betont Marx. Erreicht der HbA1c-Wert trotz Medikation mit GLP-1-RA und SGLT2i nicht den Zielbereich, empfehlen die Leitlinien für eine zusätzliche Glukosekontrolle Metformin (Klasse IIa) sowie Pioglitazon (Klasse IIb), da diese einen nachgewiesenen CV-Benefit hätten. In seiner Klinik für Kardiologie werde bereits heute routinemäßig bei jeder neuen Patientin und jedem neuen Patienten die Nüchternglukose sowie der HbA1c-Wert bestimmt und bei T2D-Diagnosestellung die Therapie nach den Leitlinien eingeleitet, berichtete Marx: „Wir starten also mit SGLT2i und GLP-1-RA, und da diese in Deutschland nur in Kombination mit Metformin zugelassen sind, geben wir dieses – niedrigdosiert – dazu.“ Anschließend würden Diabetologinnen und Diabetologen für ein mikrovaskuläres Assessment involviert. Besondere Aufmerksamkeit in der Diagnostik bedürfe es jedoch bei Patientinnen und Patienten mit akutem Koronarsyndrom, sagte Marx auf Nachfrage: Diese hätten oft hohe Glukosewerte: „Wenn der Glukose- und der HbA1c-Wert diskrepant sind, zum Beispiel ein hoher Glukosewert einem HbA1c-Wert von 5,9 gegenübersteht, dann empfehlen wir einen oralen Glukosetoleranztest, um wirklich sicherzustellen, dass ein Diabetes vorliegt.“ HF-Patienten: Von Pioglitazon und Saxagliptin wird abgeraten

diabetes und herzerkrankungen screenen switchen risiko senken dmitry presnyakov stockadobecom in aachen hat marx für seine kardiologinnen und kardiologen eigens merkblätter für die kitteltasche erstellen lassen die sowohl die neuen diagnose als auch die therapieempfehlungen für t2dpatientinnen und patienten kurz und knapp darstellen damit das bei uns auch vom jüngsten assistenten bis zum chef funktioniert wie er sagt wer ebenfalls interesse an diesen kärtchen habe könne sich bei ihm melden er habe schließlich ein hohes interesse daran dass das system im ganzen land implementiert wird t2dpatientinnen und patienten mit herzinsuffizienz heart failure hf sollten ebenfalls unabhängig vom hba1cwert und sonstiger medikation sowie irrespektive ihrer ejektionsfraktion einen sglt2inhibitor erhalten auch dies zusätzlich zur standardtherapie ist es auch bei diesen patientinnen und patienten nötig die blutzuckersenkende medikation zu intensivieren empfehlen die neuen leitlinien substanzen die in studien einen neutralen effekt in bezug auf die herzinsuffizienz gezeigt haben eine klasse iiaempfehlung erhielten für diesen fall glp1ra die dpp4inhibitoren sitagliptin und das in deutschland jedoch nicht verfügbare linagliptin ferner metformin sowie die lang wirksamen insuline glargin und degludec diese substanzen können sie t2dpatienten mit hf geben ohne sie zu gefährden nicht empfohlen werden hingegen die wirkstoffe pioglitazon und saxagliptin da diese in klinischen studien im vergleich zu placebo zu einer erhöhten rate von hfhospitalisierungen geführt hätten auch hier rät marx zu einem konsequenten switch wenn sie einen patienten mit typ2diabetes haben der saxagliptin erhält und sie identifizieren die hf müssen sie die substanz rausnehmen hfpatienten von pioglitazon und saxagliptin wird abgeraten in seiner klinik für kardiologie werde bereits heute routinemäßig bei jeder neuen patientin und jedem neuen patienten die nüchternglukose sowie der hba1cwert bestimmt und bei t2ddiagnosestellung die therapie nach den leitlinien eingeleitet berichtete marx wir starten also mit sglt2i und glp1ra und da diese in deutschland nur in kombination mit metformin zugelassen sind geben wir dieses niedrigdosiert dazu anschließend würden diabetologinnen und diabetologen für ein mikrovaskuläres assessment involviert besondere aufmerksamkeit in der diagnostik bedürfe es jedoch bei patientinnen und patienten mit akutem koronarsyndrom sagte marx auf nachfrage diese hätten oft hohe glukosewerte wenn der glukose und der hba1cwert diskrepant sind zum beispiel ein hoher glukosewert einem hba1cwert von 59 gegenübersteht dann empfehlen wir einen oralen glukosetoleranztest um wirklich sicherzustellen dass ein diabetes vorliegt infrage kämen stattdessen sglt2sodiumglucose linked transporter 2inhibitoren und glpglucagonlike peptide1rezeptoragonisten glp1ra auf diese substanzgruppen stellt das update ohnehin besonders ab für alle t2dpatientinnen und patienten mit atherosklerotischer cverkrankung sprechen die neuen leitlinien eine klasse1aempfehlung für die behandlung mit glp1ra und sglt2inhibitoren aus und zwar unabhängig vom hba1cwert und zusätzlich zur standardtherapie aspirin und statin damit soll das risiko von cvereignissen weiter reduziert werden das ist ein paradigmenwechsel der in unserem klinischen alltag einzug halten muss betont marx erreicht der hba1cwert trotz medikation mit glp1ra und sglt2i nicht den zielbereich empfehlen die leitlinien für eine zusätzliche glukosekontrolle metformin klasse iia sowie pioglitazon klasse iib da diese einen nachgewiesenen cvbenefit hätten glp1ra und sglt2inhibitoren läuten paradigmenwechsel ein zum assessment des cvrisikos unter t2dpatientinnen und patienten wiederum sei im escexpertengremium viel diskutiert worden verriet marx etwa darüber ob jede diabetikerin bzw jeder diabetiker eine ct oder eine carotisdoppleruntersuchung bekommen sollte doch die datenlage gebe dies nicht her deshalb empfehlen wir eine gute anamnese mit suggestivfragen nach einer atherosklerotischen cv erkrankung um eine bislang unentdeckte herzinsuffizienz unter t2dpatientinnen und patienten auszumachen empfiehlt die leitlinie ärzten und ärztinnen sogar sie bei jedem kontakt regelmäßig nach entsprechenden symptomen zu befragen klasse i zusätzlich sollten alle patientinnen und patienten mit diabetes routinemäßig auf eine chronische nierenerkrankung gescreent werden da diese einen treiber für cverkrankungen darstelle das müssen wir als kardiologen unbedingt weiter implementieren für die blutzuckerreduktion von diabetespatientinnen und patienten mit cv sind künftig wirkstoffe zu priorisieren für die ein kardiologischer nutzen oder zumindest die sicherheit nachgewiesen worden sind unter umständen ist sogar ein konsequenter switch nötig wir sagen klar dass die substanzen umgestellt werden sollen von substanzen ohne nachgewiesenen benefit oder sicherheit zugunsten von substanzen mit nachgewiesenem benefit so marx beispiel sulfonylharnstoffe dazu gibt es so gut wie keine sicherheitsdaten benefitdaten schon gar nicht wenn jemand also einen sulfonylharnstoff bekommt und eine koronare herzkrankheit khk und typ2diabetes hat muss der sulfonylharnstoff abgesetzt werden ein diabetesscreening wie es die leitlinien nun für alle cverkrankten als klasse1empfehlung vorgeben sollte marx zufolge die bestimmung der nüchternglukose sowie des hba1c umfassen damit lasse sich ein t2d nüchternglukose 126 mgdl und ein hba1cwert 65 bei symptomen des diabetes reicht einer der parameter relativ leicht erkennen ein großteil der patienten die wir im klinischen alltag sehen hat einen unentdeckten diabetes so die erfahrung des mediziners es sei daher entscheidend diese messung in die routine aufzunehmen marx hohe rate an bislang unentdecktem diabetes unter cvpatientinnen und patienten marx ist einer der hauptautoren der neuen leitlinien der europäischen gesellschaft für kardiologie esc die sich mit dem management von cverkrankungen bei diabetespatientinnen und patienten beschäftigen an diesem update im oktober 2023 im european heart journal veröffentlicht hatten 22 autoren aus zwölf ländern gearbeitet neben kardiologen waren auch diabetologen nephrologen und angiologen sowie eine pflegekraft und eine patientenvertreterin daran beteiligt berichtete marx auf der dgkjahrestagung 2024 umgekehrt ist es außerdem nötig bei allen patientinnen und patienten mit diabetes regelmäßig zu evaluieren ob cverkrankungen vorliegen so der direktor der klinik für kardiologie angiologie und internistische intensivmedizin an der uniklinik rwth aachen der hintergrund dieser forderungen ist ernst von typ2diabetes t2d betroffene menschen haben ein erhöhtes risiko für die entwicklung einer cverkrankung und mehr noch liegen beide komorbiditäten vor habe dies einen großen einfluss auf die prognose der patienten so der kardiologe patientinnen und patienten mit kardiovaskulären erkrankungen cv davon ist univprof dr nikolaus marx überzeugt 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Kardiologie

Diabetes und Herzerkrankungen: Screenen, switchen, Risiko senken

Prof. Dr. Tibor Kempf, Leitender Oberarzt Kardiologie und Angiologie, MH Hannover, gab auf der DGK-Jahrestagung einen Überblick über die aktuelle Datenlage zur Therapie von Herzinsuffizienz. An SGLT2-Inhibitoren, das legen die Daten nahe, führt künftig kein Weg vorbei. Es herrscht immer stärkere Einigkeit unter den verschiedenen internationalen Fachgremien zur Medikation von chronischer Herzinsuffizienz. Die „Fantastischen Vier“ nennt Prof. Dr. Tibor Kempf, Klinik für Kardiologie und Angiologie an der Medizinischen Hochschule Hannover, die vor allem bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) angeratenen Arzneimittel, die sowohl in den 2023 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) als auch im Update der Nationalen Versorgungsleitlinie 2023/2024 als prognoseverbessernde Substanzgruppen geführt werden. Zur Quadrupeltherapie zählen SGLT2-Hemmer wie Dapagliflozin oder Empagliflozin, zudem ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) bzw. Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) sowie Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) und Betablocker. Zuletzt habe sich das American College of Cardiology (ACC) in seinem Expert Consensus Decision Pathway (J Am Coll Cardiol. 2024 Apr, 83 (15) 1444–1488) für die Kombinationstherapie als Basistherapie ausgesprochen, berichtete Kempf auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). Das fachliche Alignment über sogar Kontinentalgrenzen hinweg ist für den leitenden Oberarzt und W2-Professor keine Überraschung: „Die Vierfachkombination ist die effektivste Therapie gegen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, die wir je hatten“, sagt er. Sie ermögliche eine starke Risikoreduktion mit Blick auf Gesamtmortalität und HF-bedingte Hospitalisierungen (HFH); auch die Lebensqualität sei unter der Medikation verbessert. Der Effekt gelte auch für HF mit mäßig reduzierter EF (HFmrEF), „wenn auch mit geringerer Evidenz“, wie er einschränkte. SGLT2-Hemmer: One size fits all Für alle Phänotypen der Herzinsuffizienz würden SGLT2-Hemmer empfohlen – und das mit gutem Grund, wie Kempf anhand verschiedener Studiendaten darlegte: Den Nutzen des SGLT2i Dapagliflozin etwa habe zuletzt eine präspezifizierte gepoolte Analyse der Studien DAPA-HF und DELIVER an über 11.000 HF-Patientinnen und -Patienten mit durchschnittlicher EF von 44% gezeigt. Sowohl der kardiovaskuläre Tod (HR = 0,86; 95%-KI: 0,76–0,97; p = 0,01) als auch die Gesamtsterblichkeit (HR = 0,90; 95%-KI: 0,82–0,99; p = 0,03) habe unter der Medikation signifikant reduziert werden können. Auch andere Endpunkte der Analyse wie die Gesamtzahl der HFH seien laut Kempf „positiv adressiert“ worden. Er hob zudem den raschen Wirkeintritt hervor: Bei HFrEF-Patientinnen und -Patienten zeige sich bereits nach 28 Tagen ein relevanter Effekt, bei HFmrEF- und HFpEF-Patientinnen und -Patienten sogar bereits nach 13 Tagen. Vergleichbar gute Ergebnisse lieferte die EMPEROR-Studie für den Wirkstoff Empagliflozin, sowohl für Betroffene von HFrEF als auch HFpEF: Sie zeigte, dass der Wirkstoff das relative Risiko des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalten aufgrund von HFrEF mit und ohne Diabetes signifikant um 25 % reduzierte (HR 0,75, 95% KI 0,65-0.86, p &lt; 0,001), bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF immerhin um 21 % (HR 0,79, 95% KI 0,69-0,90, p &lt; 0,003). Sowohl für Empagliflozin als auch Dapagliflozin werde die Gabe von 10 mg täglich empfohlen. „One size fits all“, so Kempf. Ein Absetzen eines SGLT2-Hemmers führe zu einem raschen Sistieren des Therapieeffekts, auch das habe die Emperor-Studie gezeigt. Auch stelle sich ein gewisser Rebound-Effekt der Ereignisse ein, auch die Lebensqualität sinke nach spätestens 30 Tagen auf das Niveau der Placebo-Gruppe. „Therapiepausen, auch kürzere, sollte man sich bei den SGLT2-Hemmern daher gut überlegen.“ Unstrittig sei zudem, dass sich SGLT2-Hemmer neben der reinen HF-Therapie auch zur Prävention einsetzen lassen, insbesondere von Typ-2-Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz. „One size fits all“ spiele nicht zuletzt auch auf die geschlechtsunabhängige Wirkung der Wirkstoffe an, so Kempf, der auch Initiator des Herzinsuffizienznetzwerks Niedersachsen ist: „Von SGLT2-Hemmern profitieren Frauen und Männer gleichermaßen“, das habe ein kürzlich erschienener Beitrag ( Chyou et al, Nature Review Cardiology 2024 ) gezeigt; bei Wirkstoffen wie Digoxin oder der Wirkstoffkombination Sacubitril-Valsartan sei das nicht der Fall. Über die einzelnen Wirkmechanismen der SGTL2-Inhibitoren werde Kempf zufolge noch immer spekuliert, vermutlichen spielten „multiple Wirkpfade“ eine Rolle. Da aber der Erfolg der Wirkstoffe über das ganze Spektrum der HF greife, vermutet Kempf die Ursache in der Dekongestion, vor allem in der Verbesserung der intrakardialen Füllungsdrücke bei gleichzeitigem Schutz der Nierenfunktion, der mit einer Hämokonzentration und einer Kontraktion des intravaskulären Volumens einhergehe. „All dies kann Dekompensationsereignisse verhindern.“ „Stauung behandeln, aber richtig“ Bei der Behandlung von Stauungen sollten Ärztinnen und Ärzte jedoch aufpassen: Natürlich könnten sie Patientinnen und Patienten mit dekompensierter akuter Herzinsuffizienz mit Volumenüberladung zusätzlich zum Schleifen-Diuretikum weitere Diuretika verabreichen, etwa Furosemid, Acetazolamid oder Hydrochlorothiazid. Studien der letzten Jahre zeigten aber, dass die Medikamente die Rekompensation zwar etwas beschleunigen, vielleicht „kurzfristig die Symptomatik etwas lindern“ könnten, jedoch bereits 30 oder 60 Tage nach Unterlassung keinen günstigen Effekt aufs Überleben oder auf HF-Ereignisse bewirkten. Stattdessen habe es Risikozeichen gegeben wie etwa eine schlechtere Elektrolytsituation. Wichtig sei es daher, nicht allein auf Diuretika für „den schnellen Effekt“ zu setzen, sondern bereits während des stationären Aufenthalts eine leitlinienorientierte Therapie mit prognoseverbessernden Medikamenten (GDMT) einzuleiten. Noch würden SGLT2-Inhibitoren eher verhalten eingesetzt. Nach aktuellen Zahlen (Stand August 2023) würden bislang erst 22 % der Patientinnen und Patienten mit chronischer HF mit einem SGLT2i behandelt, wie Kempf zeigte. Auch die leitliniengerechte Therapie habe sich mit einer Anwendungsquote von 4,5 % noch nicht durchgesetzt – auch wenn die Tendenz steigend ist. Session-Moderator Prof. Dr. Ulrich Laufs, Klinikdirektor Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig, versuchte sich zum Abschluss des Vortrags und der gezeigten „beeindruckenden Datenlage“, wie er sagte, an einer Beweislastumkehr: Ob es denn überhaupt eine Person mit krankem Herzen gebe, die keinen SGLBT2i bekommen sollte? Kempf erinnerte daraufhin daran, dass Typ1-Diabetikerinnen und -Diabetiker wegen des höheren Ketoazidose-Risikos nicht in den Studien eingeschlossen waren und daher für eine SGLBT2i-Therapie nicht in Frage kommen; auch bei Patientinnen und Patienten mit sehr schlechter Nierenfunktion, mit einem GFR von „grob gesagt etwa unter 20“, wäre von SGLBT2-Hemmern abzuraten. Auch einen Patienten mit Phimose hätten er und sein Team kürzlich aus Angst vor Infekten nicht auf SGLBT2-Hemmer eingestellt. Im Großen und Ganzen jedoch sei „fast jeder Patient damit zu behandeln“.

„Die effektivste Therapie, die wir je hatten“

Bei vielen Signalkaskaden spielt die Kalzium-/Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) eine Rolle: Sie reguliert beispielsweise den Energiestoffwechsel in Nervenzellen oder auch die Synthese und Freisetzung von Neurotransmittern. Seit einiger Zeit ist jedoch auch bekannt, dass eine gesteigerte CaMKII-Aktivität mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern in Verbindung steht. Auch beim Myokardinfarkt komme der aktivierten CaMKII eine Schlüsselrolle zu, sagt Prof. Dr. Simon Lebek von der Universitätsklinik Regensburg, der diese Zusammenhänge seit Jahren experimentell untersucht. Seine Hypothese: Eine genetische Deletion der oxidativen Aktivierungsstelle könnte gegen die genannten kardialen Erkrankungen helfen. In seiner Forschung behandelt er humane Kardiomyozyten mittels Hypoxie-Reoxygenierung und misst die CaMKII-Aktivität — mit und ohne die CaMKII vorher genetisch editiert zu haben. Was er bislang herausfand, könnte die Therapie von Herzerkrankungen nachhaltig verändern: So können die oxidativen Aktivierungsstellen von CaMKII tatsächlich durch Genom-Editierung adressiert werden, wie er auf der DGK-Jahrestagung berichtete. Mehr noch: Die Editierung von CaMKII kann die kardiale Regenerierung, so an Mäusen getestet, nach Ischämie und erlittenen Reperfusionsschäden unterstützen. Doch die konzeptionelle Theorie ist Lebek, der eine W2 Heisenberg-Professur sowie eine Assistenzarztstelle an der Uniklinik Regensburg inne hat, nicht genug: Ihn interessiert die mögliche Übertragung in eine potenzielle klinische Anwendung für den Menschen. Deshalb hat er zuletzt mit Kolleginnen und Kollegen ein humanisiertes CaMKII-Knockout-Mausmodell erstellt, bei dem die maßgebliche genomische Sequenz durch die humane Sequenz ersetzt wurde. Das ermögliche nicht nur einen Vergleich, erklärt Lebek, sondern auch die Optimierung von zwei verschiedenen Editierungsstrategien für das humane Genom in Mäusen. Die Forscher injizierten den humanisierten Mäusen – nach einer Ischämie von 45 Minuten sowie Reperfusion – einen myotropen Adeno-assoziierten Virus als Träger der genom-bearbeiteten Komponenten. Ergebnis der Versuche: Die Herzfunktion der Mäuse erholte sich, die Tiere zeigten eine verbesserte körperliche Leistungsfähigkeit und waren sogar vor einer Myokardfibrose geschützt, wie sie sonst bei Kontrollmäusen beobachtet wurde. „Wir glauben, dass diese Ergebnisse zu einer verbesserten therapeutischen Strategie mit einem dauerhaften kardioprotektiven Effekt führen können, die auch eventuell weniger Nebenwirkungen hat als bisherige Ansätze“, sagt Lebek, der bereits 2018 zusammen mit Gilead Sciences einen Wirkstoffkandidaten (GS-680) entwickelt hat. Auch weitere kardiovaskuläre Krankheiten mit vielleicht anderen Pathomechanismen könnten adressiert werden, sagt er. „Vielleicht sogar über das Herz hinaus.“ Literatur Die aktuelle Studie von Prof. Dr. Simon Lebek ist veröffentlicht worden in: J Clin Invest 2024;134(1):e175164 https://doi.org/10.1172/JCI175164

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Genforschung 209978610

Experimentelle Kardiologie: Mit Genom-Editierung Herz schützen

Mimetische Peptide sind die neue Hoffnung für die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten. Ein Forschungsteam hat nun Daten zu einem inhalierbaren L-Typ-Kalziumkanal-Modulator vorgelegt: Das Medikament zum Einatmen kann die Herzfunktion stärken. Kalzium hält das Herz im Rhythmus: Das Mineral (Ca2+) wird in Reaktion auf Kalziumionen in das Sarkosplasma der Herzmuskelzellen freigesetzt und führt so zur Kontraktion. Eingeschleust werden die Kalziumionen über L-Typ-Kalziumkanäle (LTCC) – ein Mechanismus, der jedoch bei Menschen mit chronischer Herzinsuffizienz gestört ist, so PD Dr. Alessio Alogna vom Deutschen Herzzentrum der Charité (DHDC). Der Kardiologe hat es sich zur Aufgabe gemacht, Therapeutika zu erforschen, die eine HFrEF modifizieren – statt sie lediglich symptomatisch zu adressieren. Hoffnung setzt er dabei auf mimetische Peptide, die es erlauben, Krankheiten, und so auch kardiale Störungen, zielgerichtet zu behandeln. Die Idee ist nicht neu: Sein Wissenschaftskollege Dr. Daniele Catalucci vom Institute of Genetic and Biomedical Research (IRGB), National Research Council of Italy, forscht schon länger zur Wirkweise von mimetischen Peptiden auf veränderte LTCC-Funktion und Ca2+-Homöostase und hält ein Patent dazu. Das Problem jedoch ist die Applikation: Bislang ließen sich therapeutische Peptide lediglich invasiv zum Herzmuskel transportieren. Nun kam den Wissenschaftlern ein beobachteter, wenn auch unerfreulicher Effekt der Luftverschmutzung zugute: Atmen Menschen sehr feine Rußpartikel ein, können sich diese, so fand man heraus, im Herzgewebe ansammeln. Analog zu dieser Beobachtung entwickelten Alogna und Catalucci gemeinsam mit drei Dutzend weiterer KollegInnen einen Therapieansatz („LungToHeartNiM-Technologie“), der Nanopartikel als inhalierbare Wirkstoffträger nutzt: Die Partikel werden mit mimetischen Peptiden bestückt, die Mischung gelangt über Inhalation in den Blutkreislauf bis hin zum Herzmuskelgewebe – und kann hier die Kontraktilität verbessern. Daten am Schweinemodell zeigen: LVEF bedeutend gesteigert Unter Alognas Leitung und im Rahmen des EU-Förderungsprogramms CORDIS hat das Forschungsteam nun seine Studie dazu abgeschlossen: Minischweinen, denen zuvor per Tachypacing eine Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF, 30% ± 8%) induziert worden war, erhielten per Inhalation ein trockenes Puder aus mannitol-basierten Mikropartikeln mit biokompatiblen Kalziumphosphat-Nanopartikeln (DpCaP-MP) verabreicht. Anschließend ermittelten die WissenschaftlerInnen um Alogna per Echokardiographie die systolische Funktion der tierischen Herzen. Ergebnis: Die Inhalation von DpCaP-MP führte zu einer absoluten Steigerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 17% ± 6%. Hervorzuheben sei, so Alogna, dass diese Effekte nicht mit einer erhöhten Herzfrequenz einhergingen und die Anwendung der Inhalationstherapie weder die Lungenfunktion noch die histologische Struktur negativ beeinträchtigt habe. Hämodynamische Tests zeigten zudem eine gesteigerte LV-Kontraktilität und ein verbessertes ventrikulo-atriales Coupling. Die Behandlung wurde ferner gut vertragen, es traten keine unerwünschten Ereignisse auf. Klinische Studien sollen folgen Dr. Alessio Alogna zeigt sich nach Beendigung der Studie, die im Januar 2024 im Journal of the American College of Cardiology (JACC) veröffentlicht wurde, zuversichtlich: „Die allgemeine Verträglichkeit und die positiven Auswirkungen könnten die Behandlung von Patient:innen mit Herzinsuffizienz grundlegend verändern“, sagt der DHDC-Wissenschaftler, der 2022 den Young Investigator Award der European Society of Cardiology erhalten hat. Natürlich müsse das Prinzip als nächstes klinisch getestet werden. Doch die Hoffnung ist groß, dass langfristig selbst PatientInnen mit schwerer Herzinsuffizienz durch das Inhalieren des Medikamenten-Sprays länger mit ihrer Krankheit leben können. Literatur

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Herz 567278939

Ein Herz­medika­ment zum Ein­atmen

Die Katheterablation gilt als erfolgreiche Methode gegen Vorhofflimmern. Und doch kehrt die Herzrhythmusstörung bei zehn bis 50 Prozent der behandelten Patientinnen und Patienten zurück. Könnte es am epikardialen Fett liegen? Am Deutschen Herzzentrum München wird das derzeit erforscht. Das menschliche Herz ist nicht allein Muskelmasse. Etwa 20 Prozent des kardialen Volumens besteht aus Fettdepots, vor allem aus epikardialem Fett (epicardial adipose tissue, EAT), das sich zwischen dem Myokard und dem viszeralem Perikard befindet. Hier dient es als Puffer und als Energiespeicher für die Versorgung des Herzmuskels. Das Besondere: Zwischen Myokard und Fettgewebe gibt es – anders als etwa beim Skelettmuskel – keine trennende Faszie, auch teilen sich Muskel und EAT eine gemeinsame Blutversorgung durch die Koronararterien. Nun gerät das EAT immer mehr in den Blick von Ärztinnen und Ärzten sowie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern. Sie wollen ergründen, wie sich das EAT auf mögliche Dysfunktionen des Herzens, auf Verlaufsprognosen oder auch auf Therapieerfolge auswirken könnte. Am Münchener Herzzentrum etwa untersucht Prof. Dr. Isabel Deisenhofer, Leiterin der Abteilung für Elektrophysiologie, gemeinsam mit ihren Kolleginnen und Kollegen den Zusammenhang zwischen EAT und Vorhofflimmern (VHF). Ihre Vermutung: Ein hohes Maß an Fettgewebe außen an der Wand des Herzens induziert eine ständige Entzündungsreaktion, woraufhin die Vorhofwand vernarbt. Die Fibrose führt zu weniger weniger elektrischer Aktivität — „und das heißt: weniger gesunde, intakte Herzmuskelzellen“. Vergleichsweise länger beschäftigt die Wissenschaft bereits, inwieweit EAT mit dem Ausmaß der koronaren Herzkrankheit (KHK) korreliert. So hatten 2007 Jeong et al. bei über 200 KHK-Patientinnen und -Patienten die Dicke des epikardialen Fettgewebes gemessen und mit der Schwere ihrer Krankheit verglichen. Ergebnis: Lag die Dicke des EAT bei ≥ 7,6 mm, war die KHK signifikant stärker ausgeprägt als bei einer Dicke von < 7,6 mm. Weitere Studien kamen zu ähnlichen Ergebnissen. Analog zu solchen Erkenntnissen gehen die Wissenschaftler des DHM nun davon aus, dass das EAT auch eine Rolle spielen könnte, wenn VHF-Patienten nach erfolgter Katheterablation ein Rezidiv erleiden. Vorhofflimmern: 10%-Rezidivrate nach Ablation Grundsätzlich sind Katheterablationen eine erfolgversprechende Methode: Mithilfe des Verödungseingriffs, der per Strom oder Kälte erfolgt, kann das Vorhofflimmern in 60 bis 90 Prozent der Fälle beendet werden – auch ein wenig abhängig davon, wie lange die Störung schon besteht. Zuvor galten über Jahre hinweg verschiedene Medikamente als VHF-Therapiestandard: Zur Herzfrequenzkontrolle wurden und werden Betablocker, Calciumantagonisten oder Herzglykoside eingesetzt; zur Stabilisierung empfehlen sich Antiarrhythmika wie Flecainid, Propafenon, Amiodaron oder Dronedaron. Diese können immerhin etwa die Hälfte der VHF-Rezidive verhindern, wenn auch mit großer individueller Variabilität der Wirksamkeit (Quelle: Dtsch Arztebl 2020; 117(15): [14]; DOI: 10.3238/PersKardio.2020.04.10.03) und mit einem Risiko für Nebenwirkungen. Unterdessen setzt sich die minimal-invasive Verödungsmethode immer weiter durch: Allein in Deutschland wurden 2021 nach Zahlen des aktuellen Deutschen Herzberichts rund 102.700 Katheterablationen durchgeführt, 2020 waren es noch 94.000. Laut der Deutschen Herzstiftung kehrt das VHF bei jeder zweiten betroffenen Person, die mit einer Katheterablation behandelt wurde, nicht wieder. Beim anfallsartigen Vorhofflimmern liege die Erfolgsrate nach einem Jahr bei 70 bis 80 Prozent, nach wiederholten Eingriffen bei bis zu 90 Prozent. Die geringsten Erfolgsaussichten auf eine dauerhafte Heilung haben Betroffene, die bereits längere Zeit an persistierendem VHF leiden. Doch warum es überhaupt zu Rezidiven nach Ablation kommt, stellte die Medizin bislang weitgehend vor ein Rätsel. Könnte es an einem Zuviel an epikardialem Fett liegen? Radiofrequenzmethode: Mit Strom gegen das erkrankte Gewebe Die Münchner wollen es wissen: Mit einer speziellen Software ermitteln die Ärztinnen und Ärzte bei 200 Patientinnen und Patienten während der Ablationsprozedur die Menge des epikardialen Fetts, das Verhältnis zwischen Fettgewebe um Vorhof und Kammer sowie das Verteilungsmuster anhand von 3D-Rekonstruktionen des epikardialen Fetts rund um die Vorhöfe. Die Patientinnen und Patienten sind unterschiedlichen Geschlechts, sind unterschiedlich alt und schwer, haben vorübergehendes oder auch persistierendes Vorhofflimmern. Die Ablation erfolgt mit der Radiofrequenzmethode, bei der das erkrankte Gewebe im Herz mit Strom erhitzt wird und danach abstirbt. In einem Follow-up, das aus Anamnese und Langzeit-EKG besteht, wird geprüft: Ist der Patient erfolgreich vom Vorhofflimmern befreit? Welche Probleme, welche Symptome spürt er möglicherweise noch? Die ersten Auswertungen sind mittlerweile bereits gelaufen, wie Isabel Deisenhofer auf Nachfrage erklärt. Die Ergebnisse, über die sie im Detail noch nichts sagen könne, könnten sich wohl sehen lassen: Der Abstract der Studie ist jedenfalls, das verrät sie, als Kandidat für den Young Investigator Award bei der Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim (03.-06.04.24) ausgewählt worden.

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Vorhofflimmern: Epikardiales Fett im Fokus

Anlässlich der letztjährigen Herztage der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie machte sich Prof. Dr. Ulrich Laufs, Direktor der Klinik und Poliklinik für Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig, für die Lipidtherapie stark. 80 Prozent der Sterbefälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen könnten vermutlich verhindert werden, mahnte er: „So wichtig die Behandlung fortgeschrittener Komplikationen ist, muss es auch unser Ziel sein, dass Erkrankungen wie etwa die Aortenstenose gar nicht erst entstehen.“ Die Lipidtherapie zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) nehme daher in der Kardiologie mittlerweile „ein Center-Space“ ein, sagte er. Deutschland schaffe es seit Jahren nicht, die Therapieziele der Leitlinie zu erfüllen: „Beispielsweise sollen Patientinnen und Patienten mit sehr hohem bzw. hohem kardiovaskulärem Risiko demnach ein LDL-C <1,4mmol/l (55mg/dl) bzw. LDL-C <1,8mmol/l (70mg/dl) erreichen“, so der Professor. „Zusätzlich soll der Wert um mindestens 50 % im Vergleich zum Ausgangswert gesenkt werden.“ Bei nur 20 Prozent der Hochrisikopatienten lägen diese Erfolgsergebnisse vor. Laufs verwies in dem Zusammenhang darauf, dass es mittlerweile zusätzlich zu den etablierten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen) weitere „wirkungsvolle neue Medikamente“ gebe. Er halte etwa viel von der Strategie – ähnlich wie zur Senkung von Bluthochdruck oder Behandlung von Diabetes –, früh mit einer Kombinationstherapie zu beginnen. Neben Maßnahmen zu Veränderungen am Lebensstil können Statine und der Cholesterin-Resorptionsinhibitor Ezetimib direkt zusammen verordnet und möglichst sogar in einer Tablette verabreicht werden. Die Kombinationsmedikation sei gerade für Patientinnen und Patienten mit hohem LDL-C und hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen die Therapie der Wahl. Gemeinsam mit der Bempedoinsäure könnten Kardiologen in der Behandlung von LDL-C damit auf drei orale Therapieprinzipien zurückgreifen, für die randomisierte, positive Endpunktstudien vorlägen. Hoffnungsträger PCSK9-Hemmung Gelinge es mit diesem Behandlungsansatz nicht, die Zielwerte zu erreichen, ist ein PCSK9-Hemmer, bislang nur zur subkutanen Applikation verfügbar, indiziert. PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) bindet mit LDL-C an LDL-Rezeptoren und fördert den Abbau in den Lyosomen. PCSK9-Hemmer verhindern die Bindung des Enzyms an die Rezeptoren, was zu einer Absinkung des LDL-C führt. „In der Entwicklung ist PCSK9 als Target derzeit das Spannendste“, sagte Laufs. So werde derzeit an oral zu verabreichenden makrozyklischen Peptiden geforscht; auch ein Fusionsprotein (Lerodalcibep) aus Adnektin und humanem Serumalbumin befinde sich in der Entwicklung. „Wenn diese Medikamente ihre Wirksamkeit und Sicherheit belegen, würde dies völlig neue Möglichkeiten in der Lipid-Therapie eröffnen.“ Noch weit entfernt von der klinischen Anwendung, aber konzeptionell sehr vielversprechend sei eine Gentherapie für PCSK9, wie sie ebenfalls derzeit erforscht werde. „Das wäre ein echter, kurativer Ansatz, mit dem es gelingen könnte, PCSK9 genetisch dauerhaft zu modifizieren.“ Bei Affen funktioniere das Prinzip bereits. Auch auf die Adressierung des Lipoprotein(a) (Lp(a)) als Risikofaktor setzt der Kardiologe Hoffnung. „Inzwischen weiß man, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse fast linear mit der Konzentration von Lp(a) im Blutserum steigt.“ Durch den Lebensstil ist die Lp(a)-Konzentration nicht beeinflussbar. Umso wichtiger, dass derzeit Medikamente klinisch getestet werden, die Lp(a) selektiv und hochwirksam reduzieren könnten. Doch trotz aussichtsreicher Forschung und auch angesichts der vorhandenen medikamentösen Möglichkeiten steht für den Kardiologen fest: „Wir machen es noch nicht gut genug.“ In der Anstrengung, das LDL-C zu senken, gebe es jedenfalls noch „viel Luft nach unten“.

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