Die Systemtherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms erfolgt in der Regel sequenziell. Seit Anfang 2025 steht für Patienten mit nachgewiesener FGFR3-Alteration nach vorausgegangener PD-(L)1-Inhibitor-Therapie die erste zielgerichtete, biomarkerbasierte Behandlungsoption zur Verfügung.

Die Systemtherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms erfolgt in der Regel sequenziell. Seit Anfang 2025 steht für Patienten mit nachgewiesener FGFR3-Alteration nach vorausgegangener PD-(L)1-Inhibitor-Therapie die erste zielgerichtete, biomarkerbasierte Behandlungsoption zur Verfügung. In der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms wurden in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte erzielt. Dazu zählt die Einführung von BALVERSA® (Erdafitinib), das in Deutschland seit Anfang 2025 als Monotherapie bei Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom eingesetzt wird, wenn zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-(L)1-Inhibitor durchgeführt wurde und bestimmte genetische Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (FGFR3) vorliegen (Abb. 1) [1, 2]. FGFR3-Alterationen sind wichtige Treibermutationen beim Urothelkarzinom. Sie treten bei ca. 20 % der Betroffenen auf und können mit etablierten Next-Generation-Sequencing- oder Polymerase-Kettenreaktion-basierten Methoden nachgewiesen werden [3]. Pathobiologisch führen diese genetischen Veränderungen zu einer Überaktivierung FGFR-vermittelter Signalwege und begünstigen dadurch die Proliferation von Tumorzellen [3]. Erdafitinib kann diese gezielt inhibieren und erweitert damit das Therapiespektrum um einen neuartigen, zielgerichteten Wirkansatz beim Urothelkarzinom [4]. Entsprechend empfiehlt die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU), den FGFR3-Status idealerweise bereits zum Zeitpunkt der Diagnose eines metastasierten Urothelkarzinoms zu bestimmen [1]. THOR-Studie: Signifikante Überlegenheit von Erdafitinib vs. Chemotherapie Die EU-Zulassung von Erdafitinib basiert auf der Kohorte 1 der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie THOR [5]. Eingeschlossen wurden 266 Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinom und ausgewählten FGFR-Alterationen, darunter FGFR3-Mutationen oder -Fusionen, die zuvor mindestens ein bis zwei Therapielinien einschließlich eines PD-(L)1-Inhibitors erhalten hatten [5]. Erdafitinib wurde im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Behandlers bzw. der Behandlerin (Docetaxel oder Vinflunin) untersucht und war bei den klinisch relevanten Endpunkten signifikant überlegen [5]. Beim primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, zeigte sich eine Reduktion des Sterberisiko um 36 % im Vergleich zur Chemotherapie (Median 12,1 vs. 7,8 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,64; p=0,005; Abb. 2) [5]. Auch das progressionsfreie Überleben, ein sekundärer Endpunkt, war unter Erdafitinib signifikant verlängert (Median 5,6 Monate vs. 2,7 Monate; HR 0,58; p&lt;0,001; Abb. 3) [5]. Zudem war die Gesamtansprechrate, ein weiterer sekundärer Endpunkt, unter Erdafitinib mit 45,6 % etwa 4-mal höher als unter Chemotherapie mit 11,5 % (p&lt;0,001) [5]. Schwerwiegende therapiebedingte Nebenwirkungen wurden unter Erdafitinib seltener berichtet als unter Chemotherapie (13,3 % vs. 24,1 %). Auch Therapieabbrüche aufgrund therapiebedingter Nebenwirkungen traten seltener auf (8,1 % vs. 13,4 %) [5]. Zu ausgewählten Nebenwirkungen von besonderem Interesse unter Erdafitinib gehören unter anderem Nagelveränderungen, Hauterkrankungen, Augenerkrankungen wie zentrale seröse Retinopathie und erhöhte Serumphosphatspiegel [2]. Dosierung und Therapiemanagement Die Behandlung mit Erdafitinib erfolgt als einmal tägliche orale Tabletteneinnahme und ist unabhängig von den Mahlzeiten [2]. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg täglich. Zu Beginn der Behandlung sowie nach 14–21 Tagen wird der Serumphosphatspiegel kontrolliert. Liegt dieser Wert unter 9 mg/dl und treten keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen auf, kann die Dosis auf 9 mg einmal täglich erhöht werden. Steigt der Phosphatspiegel auf mindestens 9,0 mg/dl oder treten bestimmte weitere Nebenwirkungen auf, wird eine Dosisreduktion nach einem festgelegten Schema empfohlen [2]. Dosisreduktionen waren bereits in der THOR-Studie als Bestandteil des Therapiemanagements vorgesehen [5]. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse liefert Hinweise darauf, dass Dosisreduktionen im Rahmen eines proaktiven Nebenwirkungsmanagements möglich sind, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen [6]. Die 136 Teilnehmenden der Kohorte 1, die Erdafitinib erhielten, wurden mit einer Dosis von 8 mg täglich mit der Option zur Erhöhung auf 9 mg behandelt [5]. 48,5 % konnten die Therapie ohne Dosisreduktion fortführen, bei 24,3 % erfolgte eine einmalige Dosisreduktion von 8 mg auf ≤ 6 mg, und bei 26,5 % wurden mehrfache Dosisreduktionen vorgenommen [6]. Über alle Subgruppen hinweg ergaben sich ähnliche Ergebnisse für das Gesamtüberleben, progressionsfreie Überleben und die Gesamtansprechrate [6].

aktuelles zur präzisionsmedizin beim fortgeschrittenen urothelkarzinom janssen-cilag gmbh giannatempo p et al ann oncol 2025 36 suppl 2 abstract 3092p poster loriot y et al n engl j med 2023 389 19611971 perera tps et al mol cancer ther 2017 16 10101020 helsten t et al clin cancer res 2016 22 259267 wwwjnjmedicalclouddede-defach-und-gebrauchsinformationen aktueller stand zugriff am 26052026 unter fachinformation balversa van der heijden ag et al eau guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer edn presented at the eau annual congress london 2026 isbn 978-94-92671-32-5 section 494 molecular markers section 93 first-line systemic therapy for metastatic disease patient selection and section 911 summary of evidence and recommendations for metastatic disease quellen als monotherapie ist indiziert zur behandlung erwachsener patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten urothelkarzinom und bestimmten genetischen veränderungen des fibroblasten-wachstumsfaktor-rezeptor-3 die zuvor mindestens eine therapielinie mit einem pd-l1-inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierten stadium erhalten haben balversa mit freundlicher unterstützung der janssen-cilag gmbh cp-585630 mit erdafitinib steht für patienten mit einem fortgeschrittenen urothelkarzinom und bestimmten fgfr3-alterationen erstmals eine zielgerichtete biomarkergesteuerte therapie zur verfügung daher sollte eine testung auf das vorliegen entsprechender veränderungen möglichst früh erfolgen idealerweise bereits bei diagnosestellung des metastasierten urothelkarzinoms1 in der zulassungsstudie thor zeigte erdafitinib gegenüber einer standard-chemotherapie eine höhere wirksamkeit5 und eine post-hoc-analyse weist darauf hin dass dosisreduktionen im rahmen eines proaktiven nebenwirkungsmanagements ohne verlust der wirksamkeit möglich sind6 fazit für die praxis dosisreduktionen waren bereits in der thor-studie als bestandteil des therapiemanagements vorgesehen5 eine aktuelle post-hoc-analyse liefert hinweise darauf dass dosisreduktionen im rahmen eines proaktiven nebenwirkungsmanagements möglich sind ohne die wirksamkeit zu beeinträchtigen6 die 136 teilnehmenden der kohorte1 die erdafitinib erhielten wurden mit einer dosis von 8mg täglich mit der option zur erhöhung auf 9mg behandelt5 485 konnten die therapie ohne dosisreduktion fortführen bei 243 erfolgte eine einmalige dosisreduktion von 8mg auf 6mg und bei 265 wurden mehrfache dosisreduktionen vorgenommen6 über alle subgruppen hinweg ergaben sich ähnliche ergebnisse für das gesamtüberleben progressionsfreie überleben und die gesamtansprechrate6 die behandlung mit erdafitinib erfolgt als einmal tägliche orale tabletteneinnahme und ist unabhängig von den mahlzeiten2 die empfohlene anfangsdosis beträgt 8mg täglich zu beginn der behandlung sowie nach 1421 tagen wird der serumphosphatspiegel kontrolliert liegt dieser wert unter 9mgdl und treten keine arzneimittelbedingten nebenwirkungen auf kann die dosis auf 9mg einmal täglich erhöht werden steigt der phosphatspiegel auf mindestens 90mgdl oder treten bestimmte weitere nebenwirkungen auf wird eine dosisreduktion nach einem festgelegten schema empfohlen2 dosierung und therapiemanagement schwerwiegende therapiebedingte nebenwirkungen wurden unter erdafitinib seltener berichtet als unter chemotherapie 133 vs 241 auch therapieabbrüche aufgrund therapiebedingter nebenwirkungen traten seltener auf 81 vs 1345 zu ausgewählten nebenwirkungen von besonderem interesse unter erdafitinib gehören unter anderem nagelveränderungen hauterkrankungen augenerkrankungen wie zentrale seröse retinopathie und erhöhte serumphosphatspiegel2 erdafitinib wurde im vergleich zu einer chemotherapie nach wahl des behandlers bzw der behandlerin docetaxel oder vinflunin untersucht und war bei den klinisch relevanten endpunkten signifikant überlegen5 beim primären endpunkt dem gesamtüberleben zeigte sich eine reduktion des sterberisiko um 36 im vergleich zur chemotherapie median 121 vs 78 monate hazard ratio hr 064 p0005 abb25 auch das progressionsfreie überleben ein sekundärer endpunkt war unter erdafitinib signifikant verlängert median 56 monate vs 27 monate hr 058 p0001 abb35 zudem war die gesamtansprechrate ein weiterer sekundärer endpunkt unter erdafitinib mit 456 etwa 4-mal höher als unter chemotherapie mit 115 p00015 die eu-zulassung von erdafitinib basiert auf der kohorte1 der multizentrischen offenen randomisierten phase-iii-studie thor5 eingeschlossen wurden 266patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten urothelkarzinom und ausgewählten fgfr-alterationen darunter fgfr3-mutationen oder -fusionen die zuvor mindestens ein bis zwei therapielinien einschließlich eines pd-l1-inhibitors erhalten hatten5 thor-studie signifikante überlegenheit von erdafitinib vs chemotherapie fgfr3-alterationen sind wichtige treibermutationen beim urothelkarzinom sie treten bei ca 20 der betroffenen auf und können mit etablierten next-generation-sequencing- oder polymerase-kettenreaktion-basierten methoden nachgewiesen werden3 pathobiologisch führen diese genetischen veränderungen zu einer überaktivierung fgfr-vermittelter signalwege und begünstigen dadurch die proliferation von tumorzellen3 erdafitinib kann diese gezielt inhibieren und erweitert damit das therapiespektrum um einen neuartigen zielgerichteten wirkansatz beim urothelkarzinom4 entsprechend empfiehlt die leitlinie der europäischen gesellschaft für urologie eau den fgfr3-status idealerweise bereits zum zeitpunkt der diagnose eines metastasierten urothelkarzinoms zu bestimmen1 erdafitinib das in deutschland seit anfang 2025 als monotherapie bei patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten urothelkarzinom eingesetzt wird wenn zuvor mindestens eine therapielinie mit einem pd-l1-inhibitor durchgeführt wurde und bestimmte genetische veränderungen des fibroblasten-wachstumsfaktor-rezeptor-3 fgfr3 vorliegen abb112 in der 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Onkologie

Aktuelles zur Präzisionsmedizin beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom

Die Bestimmung der Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) ist ein wichtiger Biomarker für das Therapieansprechen beim Prostatakarzinom, wie dem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC). Neue Studien untersuchen den Abfall des PSA-Wertes unterhalb der bislang üblichen Nachweisgrenze und deuten darauf hin, dass auch in diesem Bereich gilt: je tiefer der PSA-Wert, desto besser die Prognose. Für die Therapie des mHSPC stehen unterschiedliche Optionen zur Verfügung, darunter die hormonbasierte Dualtherapie bestehend aus dem Androgensignalweg-Inhibitor (ARPI) Apalutamid (Erleada®) und einer Androgendeprivationstherapie (ADT). Die Zulassung dieser Therapie basiert auf der TITAN-Studie, die einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil für die Behandlung mit Apalutamid/ADT im Vergleich mit Placebo/ADT zeigte (Hazard Ratio [HR] 0,65; p &lt; 0,0001) [1]. Auch das progressionsfreie Überleben (rPFS) verbesserte sich durch die Apalutamid/ADT-Behandlung im Vergleich zur Kontrolle signifikant (HR 0,48; p &lt; 0,001) [2]. Zudem ließ sich in einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie eine Korrelation zwischen einem tieferen PSA-Abfall und einer Verbesserung von klinisch relevanten Endpunkten wie dem Gesamtüberleben (OS) beobachten [3]. Ähnliche Hinweise lieferte eine aktuelle Real-World-Studie [*] im Behandlungsalltag [4]. Tiefes und schnelles PSA-Ansprechen unter Apalutamid So ist es aufgrund der verbesserten Methodik inzwischen möglich, den PSA-Wert auch unterhalb der bislang üblichen Nachweisgrenze von 0,2 ng/ml, dem sogenannten Ultra-Low-(UL)-Bereich, zu bestimmen. Dabei wird unterschieden zwischen einem Ultra-Low-1-Ansprechen (UL1: &gt; 0,02 ng/ml bis 0,2 ng/ml) und einem Ultra-Low-2-Ansprechen (UL2: ≤ 0,02 ng/ml) (Abb. 1) [5]. In einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie, in der erstmals das UL-PSA-Ansprechen im mHSPC untersucht wurde, erreichten im Apalutamid/ADT-Arm im gesamten Behandlungszeitraum rund zwei Drittel (68 %) der Patienten einen PSA-Abfall in den UL-Bereich (UL1: 19 %, UL2: 49 %) – im Vergleich zu einem Drittel (31 %) in der Placebo-Gruppe (UL1: 14 %, UL2: 17 %; Abb. 2) [5]. Nach nur 3 Monaten zeigten bereits 61 % der Patienten im Apalutamid-Arm ein tiefes PSA-Ansprechen (UL1: 38 %, UL2: 23 %). Dies weist auf ein schnelles und starkes PSA-Ansprechen unter der hormonbasierten Dualtherapie mit Apalutamid hin [5]. Die Post-hoc-Analyse weist zudem auf eine Korrelation von stärkerem PSA-Ansprechen mit einer besseren Prognose der Patienten hin [5]. So war das Sterberisiko bei Patienten mit einem UL2-PSA-Ansprechen nach 3 Monaten um 76 % (HR 0,24; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,13-043; p &lt; 0,001) und bei Patienten mit einem UL1-Ansprechen um 54 % (HR 0,46; 95 % KI 0,31-0,67; p &lt; 0,001) geringer als bei Patienten mit einem PSA-Wert von &gt; 0,2 ng/ml [5]. Auch bei anderen klinisch relevanten Endpunkten, wie dem rPFS und der Zeit bis zur Kastrationsresistenz zeigte sich eine derartige Korrelation [5]. Insgesamt deuten die Daten der Post-hoc-Analyse demnach auf eine langfristige Stabilisierung der Erkrankung bei mHSPC-Patienten hin, bei denen sich schnell ein starker PSA-Abfall einstellt [5]. Real-World-Daten [*] weisen auf ein tiefes PSA-Ansprechen unter Apalutamid im Behandlungsalltag hin Neben der TITAN-Post-hoc-Analyse wurde der PSA-Abfall unter Apalutamid/ADT in den Ultra-Low-Bereich in der Universitätsklink Frankfurt/Main erstmalig auch in einer Real-World-Studie [*] beobachtet [4]. Die unizentrische, retrospektive Beobachtungsstudie [*] umfasste 107 mHSPC-Patienten, die mit Apalutamid/ADT unter Alltagsbedingungen behandelt wurden, und untersuchte ebenfalls deren PSA-Abfall in den UL-1-Bereich (&gt; 0,02 bis 0,2 ng/ml) bzw. UL2-Bereich (≤ 0,02 ng/ml) [4]. Auch in dieser Studie ließ sich im gesamten Studienzeitraum bei rund zwei Drittel (67,3 %) der Patienten ein PSA-Nadir [#] im Ultra-Low-Bereich (UL1: 27,1 %; UL2: 40,2 %; Abb. 3) beobachten [4]. Zudem lieferte die Real-World-Studie [*] ebenfalls Hinweise auf die Korrelation von PSA-Ansprechen und Prognose: Auch hier war das Gesamtüberleben bei einem PSA-Nadir im UL2-Bereich länger als bei einem PSA-Nadir im UL1 Bereich, Patienten mit einem PSA-Wert &gt; 0,2 ng/ml schnitten am schlechtesten ab (UL2 vs. UL1 vs. &gt; 0,2 ng/ml p &lt; 0,001) [4]. Ähnliches ließ sich für die Zeit bis zur Kastrationsresistenz zu beobachten (UL2 vs. UL1 vs. &gt; 0,2 ng/ml p &lt; 0,001) [4].

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Tiefes PSA-Ansprechen – ein wichtiger Prognosefaktor in der mHSPC-Therapie

Noch vor wenigen Jahren hatten Patient:innen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen nur begrenzte Therapieoptionen. Doch dank neuer Biomarker-gesteuerter Therapieansätze verändert sich das Bild grundlegend – auch beim Urothelkarzinom. Die Onkologie verzeichnet zunehmend Erfolge durch personalisierte und Biomarker-gesteuerte Therapien. Aktuell können über das deutsche Netzwerk für personalisierte Medizin (DNPM) bis zu 500 Gene im Tumorgewebe identifiziert werden, die als potenzielle Treiber des Tumorwachstums gelten. Beim Lungenkarzinom sind beispielsweise Gene wie die anaplastische Lymphomkinase (ALK), der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das Ret-Protoonkogen (RET) relevant, beim Mammakarzinom sind dies das Brustkrebsgen 1 (BRCA), das Protein mTOR (mechanistic target of ra-pamycin) und der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (VEGF). Für diese Mutationen wurden bereits gezielte Biomarker-basierte Therapien entwickelt, die eine individuell zu-geschnittene Behandlung ermöglichen [1, 2]. Biomarker verbessern Therapien für Urothelkarzinom Auch beim Urothelkarzinom (UC) spielen Biomarker eine immer wichtigere Rolle. Sie unterstützen die Therapieentscheidung, indem sie Auskunft über die spezifischen Treiber der Erkrankung geben [3]. Zudem ermöglichen sie eine präzisere Stratifizierung von Patient:innen – insbesondere im Hinblick auf die Wahl von Immuntherapien oder zielgerichteten Behandlungen [3]. Beispielsweise können Biomarker wie Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) und Tumor Mutational Burden (TMB) in der Behandlung des Urothelkarzinoms als Indikatoren für den Einsatz einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren dienen [4]. Für zielgerichtete Therapien des Urothelkarzinoms sind vor allem die Biomarker Nectin-4, der HER2-Rezeptor (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR) von Bedeutung [5]. Nectin-4, ein Zelladhäsionsmolekül, das in bis zu 97 % der Urothelkarzinome überexprimiert ist, kann mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin gezielt adressiert werden [6]. Auch HER2 ist relevant: In bis zu 10-20 % der Urothelkarzinome nachweisbar, rückt dieser Rezeptor zunehmend in den Fokus der Forschung [7]. FGFR3: Am häufigsten von Alterationen betroffen Schätzungen zufolge basieren jedoch rund ein Drittel der Urothelkarzinome auf Alterationen eines der vier FGFR-Gene, wobei diese Mutationen insbesondere in nicht-muskelinvasiven Tumoren auftreten [8]. Besonders häufig betroffen von Alterationen ist FGFR3, dessen Veränderungen zu einer Überaktivierung des Signals und damit zu gesteigertem Zellwachstum führen können [8]. Zu den relevanten FGFR3-Mutationen zählen S249C, R248C, Y373C sowie die FGFR3-TACC3-Fusion [8]. Weitere auftretende Genveränderungen sind FGFR1- und FGFR3-Amplifikationen sowie Genfusionen [8]. Erdafitinib (Balversa®): Erste Biomarker-gesteuerte Therapie Mit der Zulassung von Erdafitinib (Handelsname Balversa®) gibt es seit Anfang 2025 erstmals eine zielgerichtete, Biomarker-spezifische Therapie für das fortgeschrittene Urothelkarzinom, das bestimmte genetische Veränderungen des FGFR3 aufweist [5]. Erdafitinib ist ein pan-FGFR-Inhibitor, der selektiv auf FGFR-Alterationen abzielt und das Tumorwachstum hemmt. Besonders bemerkenswert ist der Wirkmechanismus: Der Inhibitor bindet selektiv an die veränderten FGFR-Proteine und blockiert so die Signalkaskaden, die das Tumorwachstum treiben. In der Kohorte 1 der Phase 3 THOR Studie zeigte sich, dass Patient:innen im fortgeschrittenen Stadium mit bestimmten FGFR3-Alterationen signifikant von einer zielgerichteten Therapie profitieren können, die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben [5]. Frühzeitige Testung empfohlen

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Neue Perspektiven beim Urothelkarzinom: Biomarker machen den Unterschied

Die platinbasierte Chemotherapie stellte jahrzehntelang den Behandlungsstandard des metastasierten oder nicht resezierbaren Urothelkarzinoms dar; heute stehen mit Immuntherapeutika, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und einer zielgerichteten Therapie neue Behandlungen zur Verfügung, die die Prognose der Erkrankten teils deutlich verbessern. Im metastasierten oder nicht resezierbaren Stadium war die Prognose von Urothelkarzinom-Patient:innen trotz systemischer Therapie lange Zeit schlecht [1]. Bei vielen Tumorarten hat in der Systemtherapie bereits der Wandel von einer „One-size-fits-all“-Chemotherapie hin zu einer personalisierten Krebsmedizin stattgefunden, bei der Behandlungen Biomarker-gesteuert und individuell angepasst werden, was die Prognose oft erheblich verbessert [2]. Auch beim Urothelkarzinom gab es in der jüngsten Vergangenheit deutliche Fortschritte in der Systemtherapie der späteren Stadien. Hierzu gehört die Einführung von Erdafitinib (Balversa®) Anfang 2025, die erstmals eine Biomarker-gesteuerte, zielgerichtete Therapie ermöglicht [3-5]. Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab: Neuer Standard in der Erstlinie Die aktuellen Neuerungen in der Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms betreffen sowohl die Erstlinie als auch nachfolgende Therapielinien. So empfehlen die European Society for Medical Oncology (ESMO)- und die European Association of Urology (EAU)-Leitlinien seit Kurzem in der Erstlinientherapie nicht mehr Cisplatin als Standard, sondern eine Kombinationstherapie aus dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab und dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab-Vedotin (EV) [3,4]. Pembrolizumab und andere immuntherapeutische Antikörper wie Nivolumab, Atezolizumab oder Avelumab blockieren den T-Zellen-ständigen Programmed Death (PD)-1-Rezeptor oder dessen Liganden und stimulieren so die Immunantwort gegen den Tumor [6]. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat EV setzt sich aus einem monoklonalen Antikörper gegen das Oberflächenprotein Nectin-4, welches verstärkt von Tumorzellen exprimiert wird, und dem zytostatischen Wirkstoff Monomethylauristatin zusammen [7]. In der EV-203-Studie konnte bei unbehandelten Patient:innen, die ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom hatten, mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und EV ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 12,5 Monaten erzielt werden, im Vergleich zu 6,3 Monaten unter Platin-basierter Chemotherapie (Hazard Ratio [HR], 0,45; 95% Konfidenzintervall [KI], 0,38–0,54; p&lt;0,001) [8]. Das mediane Gesamtüberleben (OS) unter EV + Pembrolizumab betrug 31,5 Monate, unter einer platinhaltigen Chemotherapie 16,1 Monate (HR, 0,47; 95% KI, 0,38–0,58; p&lt;0,001) [8]. Erdafitinib: Erste zielgerichtete Therapie bei FGFR3-Alterationen Die neueste Entwicklung ist die Einführung von Erdafitinib als Monotherapie für Patient:innen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom und bestimmten genetischen Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR3), die zuvor mindestens eine Therapielinie mit einem PD-(L)1-Inhibitor im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium erhalten haben. FGFR3 ist ein zelluläres Rezeptorprotein, das durch bestimmte Wachstumsfaktoren aktiviert wird und Signalkaskaden auslöst, die unter anderem für Zellüberleben, Migration und Angiogenese wichtig sind [9]. Genmutationen und -fusionen können dafür sorgen, dass FGFR3 auch ohne Wachstumsfaktoren aktiv ist und das Tumorwachstum antreibt [10]. Der pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib kann bei Vorliegen solcher Genalterationen die erhöhte Aktivität des FGFR3 hemmen und so ein wichtiges Überlebenssignal des Tumors abschalten. Therapierelevante FGFR3-Genveränderungen liegen beim Urothelkarzinom bei ca. 20% aller Patient:innen vor und lassen sich durch etablierte Next-Generation-Sequencing (NGS)- oder PCR-basierte Methoden nachweisen [11]. In der Zulassungsstudie THOR zeigte Erdafitinib sowohl beim primären Endpunkt OS, als auch bei den sekundären Endpunkten PFS und der Gesamtansprechrate eine signifikante Überlegenheit gegenüber einer Chemotherapie (Docetaxel/Vinflunin) [12]. Das mediane OS betrug unter Erdafitinib 12,1 Monate, im Chemotherapie-Arm dagegen 7,8 Monate (Abb. 1, p=0,005). Das mediane PFS war mit 5,6 Monaten im Erdafitinib-Arm doppelt so lang wie im Chemotherapie-Arm mit 2,7 Monaten (HR, 0,58; 95% KI, 0,44–0,78; p&lt;0,001). Auch die Gesamtansprechrate zeigte einen klaren Vorteil für die zielgerichtete Therapie: Diese lag bei 45,6% unter Erdafitinib und 11,5% unter Docetaxel oder Vinflunin (relativer Benefit: 3,94; 95% KI, 2,37–6,57; p&lt;0,001). Die Rate an schwerwiegenden therapiebedingten Nebenwirkungen lag unter Erdafitinib bei 13,3%, unter Chemotherapie bei 24,1%. Zu Therapieabbrüchen kam es in 8,1% der Patient:innen in der Erdafitinib-Gruppe und 13,4% der Vergleichsgruppe. Nebenwirkungen von besonderem Interesse unter Erdafitinib sind u.a. Hyperphosphatämie, Nagelveränderungen, Hautreaktionen und Augenerkrankungen. Prophylaktische Maßnahmen, Kontrolluntersuchungen und Dosisanpassungen sind hier wichtige Elemente des Therapiemanagements [13]. Ein bedeutender Unterschied zwischen der zielgerichteten Therapie und Chemotherapie besteht in der Anwendung: Erdafitinib wird als oral verfügbare Tablette verwendet und sollte einmal täglich unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden [12, 13]. Praktische Informationen zum Therapiemanagement von Erdafitinib finden sich in einer Anwendungsbroschüre zusammengefasst. Fazit für die Praxis In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms wird die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Enfortumab-Vedotin als ein neuer Behandlungsstandard empfohlen. Europäische Leitlinien empfehlen eine frühzeitige Testung auf entsprechende FGFR3-Mutationen und -Fusionen, um Patient:innen zu identifizieren, die von Erdafitinib profitieren könnten. Schreitet die Erkrankung unter einer PD-(L)1-Therapie fort, wird bei Vorliegen von FGFR3-Veränderungen eine zielgerichtete Therapie mit Erdafitinib empfohlen [4, 5].

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Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Systemtherapie im Wandel

Das Gesamtüberleben (OS) und das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) sind essenzielle Messgrößen der Effektivität einer modernen Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC). Daher ist es für Erkrankte und Behandelnde relevant, wenn in Zulassungsstudien beide Wirkparameter als primäre Endpunkte erhoben und erreicht werden. Die Zulassung des Androgenrezeptor-Inhibitors Apalutamid (Erleada®) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zur Behandlung des mHSPC beruht auf den Ergebnissen der doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie TITAN, in welcher das OS und das rPFS als dual-primäre Endpunkte erhoben wurden [1, 2]. In der Untersuchung erhielten 1.052 mHSPC-Patienten 1:1 randomisiert entweder Apalutamid/ADT oder Placebo/ADT. Apalutamid/ADT erreichte beide dual-primäre Endpunkte, d.h. OS und rPFS. Auch bei weiteren klinisch relevanten Endpunkten zeigte sich eine Überlegenheit: So verlängerte Apalutamid/ADT gegenüber ADT die Zeit bis zur Kastrationsresistenz (Ad-hoc Endpunkt) und die Zeit bis zum Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) jeweils signifikant (je p&lt;0,0001) [1, 2]. Signifikant besseres OS unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT Die Sterblichkeit reduzierte Apalutamid/ADT in der finalen Analyse der TITAN-Studie gegenüber ADT signifikant um 35% (Hazard Ratio [HR] 0,65; p &lt; 0,0001), die 4-Jahres-Überlebensrate betrug ca. 65% unter Apalutamid/ADT und ca. 52% unter ADT [2]. Die Studie war aufgrund des deutlichen Wirksamkeitsvorteils bereits nach einer Interimsanalyse auf Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungskommittees entblindet worden und die Placebo-Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt die Möglichkeit erhalten, einen Cross-over zur Apalutamid/ADT-Behandlung vorzunehmen; ein solcher Wechsel erfolgte bei etwa 40% der Patienten des Placebo/ADT-Arms. Bei Berücksichtigung dieses Cross-overs lag die Reduktion der Sterblichkeit unter Apalutamid/ADT vs. ADT sogar bei 48% (HR 0,52; p &lt; 0,0001; Abb. 1) [2]. Extrapoliertes medianes OS für Apalutamid/ADT Da der Median des OS in der Apalutamid/ADT-Gruppe zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten aufgrund der starken Wirksamkeit noch nicht erreicht war, wurde er in einer Extrapolationsanalyse [§] für die LTE (Long-Term-Extension)-Population mittels valider mathematischer Modelle geschätzt [3]. Denn das mediane OS ist ein wichtiger Parameter, der die Therapieentscheidung und Beratung von Patienten erleichtern kann. Diese nachträgliche Analyse der TITAN-Studie nach einem medianen Follow-up von 47 Monaten ergab ein extrapoliertes medianes OS von 6,5 Jahren (78,1 Monaten) für Apalutamid/ADT und somit eine Verlängerung um 3,2 Jahre (38,6 Monate) gegenüber ADT [‡]. Das mediane OS der Patienten mit High-volume-mHSPC, die eine ungünstigere Prognose haben, wurde für den Verum-Arm auf 4,7 Jahre (56,6 Monate) geschätzt, was einer OS-Verlängerung um 1,9 Jahre (22,8 Monaten) gegenüber dem Kontroll-Arm [‡] entspricht. Bei den Patienten mit Low-volume-mHSPC, die eine bessere Prognose haben, lag das extrapolierte mediane OS für Apalutamid/ADT sogar bei 12,4 Jahren (149,0 Monaten) und damit 8,5 Jahre (101,7 Monate) über dem medianen OS für ADT [‡, 3]. Signifikant besseres rPFS unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT Auch das mediane rPFS, definiert als Zeit ab Randomisierung bis zum Tod oder Fortschreiten der Krankheit in der Bildgebung, war in der TITAN-Studie bei dessen finaler Auswertung im Apalutamid/ADT-Arm noch nicht erreicht; im ADT-Arm betrug es demgegenüber im Median 22,1 Monate. Nach 24 Monaten lag der Anteil der Patienten ohne radiologischen Progress oder Tod im Verum-Arm bei 68,2% gegenüber 47,5% im Kontroll-Arm [1]. Die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten der Krankheit in der Bildgebung oder Tod war in der Apalutamid/ADT-Gruppe 52% geringer als in der Kontroll-Gruppe (HR 0,48; p &lt; 0,001). Es ließ sich eine Überlegenheit auch bei Patienten mit High- bzw. Low-volume-mHSPC beobachten (HR 0,53; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,41–0,67 bzw. HR 0,36; 95% KI 0,22–0,57) [1].

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Moderne mHSPC-Therapie: Gesamtüberleben und radiologisch progressionsfreies Überleben verlängert

Da beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom heute meist mehrere Therapielinien zum Einsatz kommen, sollten bei der Wahl der Therapie in den früheren Stadien – etwa beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) – neben der Wirksamkeit auch die möglichen Folgetherapien berücksichtigt werden. Für mHSPC-Patienten wird sowohl in der europäischen als auch in der deutschen Leitlinie die hormonbasierte Dualtherapie als ein Standard mit höchstem Empfehlungsgrad empfohlen [1, 2]. Diese besteht aus einem modernen Androgenrezeptorsignalweginhibitor (ARSI) wie Apalutamid (Erleada®) und einer Androgendeprivationstherapie (ADT) [1, 2]. Einfache Therapie mit Apalutamid Apalutamid steht als 240 mg Einzeltablette zur Verfügung und ist damit die einzige mHSPC-Therapie, bei der einmal täglich nur eine Tablette, unabhängig von Nahrung und ohne Chemotherapie bzw. Kortikosteroide, eingenommen wird. Bei Schluckproblemen kann Apalutamid in stillem Wasser dispergiert und mit einem nicht sprudelnden Getränk oder weichen Nahrungsmittel (Orangensaft, stilles Wasser, grüner Tee, Apfelmus oder Trinkjoghurt) gemischt eingenommen oder über eine Sonde gegeben werden. Für Therapieanpassungen sind 60 mg Tabletten verfügbar. Starke Wirksamkeit von Apalutamid Apalutamid/ADT hatte in der Phase-III-Studie TITAN, auf der die Zulassung für die Therapie des mHSPC Anfang 2020 basiert, im Vergleich zu Placebo/ADT bei klinisch relevanten Endpunkten eine starke Wirksamkeit gezeigt [3, 4]. So reduzierte Apalutamid/ADT vs. ADT das Risiko zu versterben signifikant um 35% (Hazard Ratio [HR] 0,65, p&lt;0,0001; dual-primärer Endpunkt) [4]. Nach Korrektur für das Cross-over von Placebo zu Apalutamid, das nach Entblindung der Studie im Kontroll-Arm erlaubt war und bei rund 40 % der Patienten erfolgte, lag die Risikoreduktion sogar bei fast 50% (HR 0,52, p&lt;0,0001) [4]. Neben dem Gesamtüberleben verlängerte Apalutamid/ADT im Vergleich zur ADT auch das radiografisch progressionsfreie Überleben (rPFS) (p&lt;0,001, dual-primärer Endpunkt), die Zeit bis zur Kastrationsresistenz (p&lt;0,0001, Ad-hoc-Endpunkt) und die Zeit bis zum Wiederanstieg des Werts des prostataspezifischen Antigens (PSA) (p&lt;0,0001; explorativer Endpunkt) jeweils signifikant [3, 4]. Den Ergebnissen einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie zufolge, die erstmals für eine Studie zur mHSPC-Therapie vorgenommen wurde, erreichten viele Patienten unter Apalutamid/ADT zudem einen sehr starken Abfall des PSA-Werts in zwei Ultra-Low-(UL)-Bereiche, die unterhalb der bislang üblichen Nachweisgrenze von 0,2 ng/ml liegen (UL1: &gt;0,02 bis 0,2 ng/ml; UL2: ≤0,02 ng/ml) [5]. In der Apalutamid/ADT-Gruppe stellte sich bei 68% der Patienten ein Ultra-Low-PSA-Ansprechen ein – gegenüber 31% in der ADT-Gruppe (UL1: 19% vs. 14%, UL2: 49% vs. 17%) [5]. Zugleich zeigte sich bei Patienten aus dem Apalutamid-Arm mit einem besonders schnellen, tiefen PSA-Ansprechen ein besonders langes Gesamtüberleben: So lebten nach zwei Jahren noch rund 90% der Patienten, bei denen der PSA-Wert nach drei Monaten in den UL2-Bereich gefallen war (Abb. 1). Eine ähnliche Korrelation ließ sich bei weiteren klinisch relevanten Endpunkten beobachten [5]. Guter Start in der Sequenz mit Apalutamid

Aktuelles zur Präzisionsmedizin beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom

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